窄治療窗葯物生物等效性怎麼做

Ⅰ 生物等效性實驗概念與查詢步驟

生物等效性試驗又稱BE試驗是葯物臨床試驗的一種，對於仿製葯而言BE試驗是很重要的，是仿製葯申報生產前必須做的試驗，也是一致性評價的關鍵指標、做了BE試驗的葯品是不用做臨床Ⅰ期試驗，Ⅰ期臨床試驗也包括生物等效性試驗。

BE試驗的概念

生物等效性（BE）試驗是指用生物利用度研究的方法，以葯代動力學參數為指標，比較同一種葯物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。

生物等效性試驗在葯物研究開發的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗的目的都是通過測定血葯濃度的方法，來比較不同的制劑對葯物吸收的影響，也即葯物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

還有一種是預BE試驗：預be試驗是指在正式開始做be試驗前，用一個小樣本進行的試驗，be試驗和預be試驗最大的區別就是試驗的例數。

如何了解be試驗數據？

目前be試驗數據，可以在資料庫中查詢了解，主要是為了了解be難度，了解試驗目的、試驗題目等，還能分析be試驗數據中同種葯品的競爭廠家數據、了解分析這些在資料庫中查詢更加全面，更利於分析等。

還有按申辦單位瀏覽、按主要臨床機構瀏覽、按參與機構瀏覽這些數據基本相同，只是分析方向不同而已。

對於仿製葯來說，做BE試驗是一個最終的標准，了解be試驗數據需要知道同種葯品做be試驗數量，試驗題目、試驗目的等，分析這些數據能判斷be試驗難度。

Ⅱ 生物等效性試驗 為什麼設置清洗期

一、試驗設計

1.交叉設計
多數葯物的清除率在個體間均存在很大變異，個體間的變異系數遠遠大於個體內變異系數，交叉設計可以有效規避個體間變異給試驗帶來的偏倚。

在CFDA、FDA和EMA指導原則中，通常情況下標準的設計都是2×2的雙周期交叉試驗設計，即每一受試者輪流接受每一種處理方法，第一組受試者先服用受試制劑(T)，經過一個洗脫期(時間>7個半衰期)後再服用參比制劑(R);第二組受試者先服用參比制劑(R)，經過一個洗脫期(時間>7個半衰期)後再服用受試制劑(T)。

一般，樣本量在18-36例的范圍內，完成一種狀態下(空腹或餐後)的交叉設計試驗的臨床部分，即從篩選受試者至受試者出組，大約需要一個月時間。

2.平行設計
對於半衰期較長的葯物，採用交叉設計會增加試驗質量控制的難度和個體失訪的機會，使得交叉設計變得難以實施，此時可以採用平行設計方法。如抗瘧葯物雙氫青蒿素哌喹片，磷酸哌喹的半衰期長達9天左右，如果採用交叉設計，洗脫期將為2個月，受試者的脫落率會非常大，試驗質量難以控制。
平行設計因個體間變異對試驗帶來的影響較交叉設計大，受試者應有更加嚴格的入選條件，即不同組別的人口學基線值應該相當，如年齡、體重、性別、種族、吸煙情況和代謝能力等，以保證組間的可比性。
平行設計，即受試者分別接受一種處理方法，第一組受試者服用T，第二組受試者服用R，沒有洗脫期。

平行設計因缺乏交叉給葯這一環節，其病例數至少應該是交叉設計要求的2倍，具體樣本量還應結合葯物的具體特性及統計學要求來確定。一般，樣本量在72-96例的范圍內，完成一種狀態下(空腹或餐後)的平行設計試驗的臨床部分，大約需要兩個月時間。

3.重復交叉設計
CFDA頒布的《以葯動學參數為終點指標的化學葯物仿製葯人體生物等效性研究技術指導原則》中提到重復交叉設計適用於部分高變異葯物(CVw≥30%)，但並未詳細說明該設計方法。2008年FDA提出高變異葯物採用參比制劑校正的平均生物等效性方法進行生物等效性評價，EMA在2010年提出了這個方法。
參比制劑校正的平均生物等效性研究採用重復交叉試驗設計，分為部分重復(R重復，三周期)及完全重復(T、R均重復，四周期)。對於高變異葯物，如卡馬西平片、華法林鈉片、環孢素軟膠囊、苯妥英鈉片、左甲狀腺素鈉片等，建議採用該方法設計，以相對較少的樣本量取得生物等效。

部分重復試驗設計僅可以得到R的葯動學參數的CVw，如果T和R間的葯動學參數的CVw差異較大，則生物等效結論的可信度降低。完全重復設計可以得到T和R的葯動學參數的CVw，其生物等效性的結論不僅可以表示T與R生物利用度相似，葯品之間的可替代性也強。
重復交叉設計雖然相對2×2的雙周期交叉設計的樣本量較少，但試驗周期延長，易造成試驗難以管理及受試者易脫落等問題。一般，如樣本量為36例，完成一種狀態下(空腹或餐後)的完全重復交叉設計試驗的臨床部分，即從篩選受試者至受試者出組，大約需要三個月時間。

二、 給葯次數
2005年的《化學葯物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中要求普通制劑進行單劑量給葯研究，緩控釋制劑同時進行單劑量和多劑量給葯研究，但在近期頒布的《以葯動學參數為終點指標的化學葯物仿製葯人體生物等效性研究技術指導原則》中要求除特殊情況外都採用單次給葯方法評價生物等效性。
相比多次給葯穩態葯代研究，單次給葯更能敏感的評價葯物釋放的速度和程度，更易發現制劑釋葯行為的差異。

1.單次給葯
2005年的《化學葯物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中要求普通制劑進行單劑量給葯研究，緩控釋制劑同時進行單劑量和多劑量給葯研究，但在近期頒布的《以葯動學參數為終點指標的化學葯物仿製葯人體生物等效性研究技術指導原則》中要求除特殊情況外都採用單次給葯方法評價生物等效性。
相比多次給葯穩態葯代研究，單次給葯更能敏感的評價葯物釋放的速度和程度，更易發現制劑釋葯行為的差異。
2.多次給葯(穩態研究)
CFDA與FDA均要求如果出於安全性考慮，必須使用正在接受治療且治療不可間斷的患者作為受試者時，可以在多次給葯達穩態後進行生物等效性研究。EMA的要求相對寬鬆些，除上述這一特殊情況外，同時允許如果原形葯或活性代謝產物的血葯濃度過低，分析方法檢測靈敏度不夠時，可以在多次給葯達穩態後進行生物等效性研究。

使用患者作為受試者時，因患者不能中斷治療，故不能設定清洗期，一般採用交叉試驗設計。為了消除前一種制劑對後一種制劑的影響，可以採用如下設計：

上圖所示的給葯方案，雖然沒有中斷給葯，但是兩次采血之間的間隔長達10天，也可以達到清洗期的目的。因一般多劑量穩態下一個給葯間隔的AUC0-24h與相同劑量單次給葯的AUC0-∞的值相等，故采血時間只需要包含一個給葯間隔24小時即可。

三、給葯狀態(空腹和/或餐後)

按照CFDA、FDA要求，大部分葯物均需要進行空腹和餐後2種條件下的生物等效性研究，而EMA一般只要求空腹條件下的生物等效性研究。

1.空腹給葯
因空腹條件下評價制劑間的差異最敏感，故CFDA、FDA、EMA均要求開展空腹條件下的生物等效性研究。即使說明書中明確說明了僅能與食物同服，除了空腹服用有可能造成嚴重安全性方面的風險外，均建議需要進行空腹狀態下的生物等效性研究。

2.餐後給葯
如果說明書中明確說明該葯物僅可空腹服用，如飯前1小時或飯後2小時服用，則可以不進行餐後生物等效性研究。

四、等效性評價標准
2000年版的《中國葯典》及2005年的《化學葯物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中，對生物等效性評價標准規定為AUC幾何均值比的90%置信區間在80-125%，Cmax在70-143%，顯然放寬了Cmax的接受范圍。2010年版的《中國葯典》中，Cmax幾何均值比的接受范圍縮窄為75-135%。而2015年《中國葯典》和2016年《以葯動學參數為終點指標的化學葯物仿製葯人體生物等效性研究技術指導原則》中，該范圍進一步縮窄為80-125%，與FDA、EMA的標准相同。
對於高變異葯物，可根據參比制劑的個體內變異，將等效性評價標准做適當比例的調整。EMA只接受對Cmax放寬接受標准，同時設定了最大的限度至69.84-143.19%(即CVw=50%時的限度)，對AUC仍然採用80-125%的標准。而FDA則有更寬的標准，未設定最大限度。

對於窄治療窗葯物，因其有效濃度與有毒濃度相近，安全風險較大，除需要採用完全重復交叉設計外，生物等效性評價的標准也比較嚴格。EMA將AUC和Cmax的等效標准縮窄至90-111%。而FDA則要求在90-111%基礎上根據參比制劑的變異度放寬等效標准。當CVw≤10%時，等效性限值為90-111%;當CVw在10%-20%之間時，等效性限值比80-125%窄;當CVw>20%之間時，等效性限值為80-125%。

Ⅲ 葯物的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。在什麼情況下做臨床試驗什麼時候做生物等效性試驗

通俗簡單的說，拿化葯舉例，1-4類新葯要做臨床試驗，具體要求見「葯品注冊管理辦法，附件2」；分類5和6中口服固體制劑可以做生物生效性試驗（也就是有些仍要做至少100對的試驗）。

Ⅳ 什麼是 治療窗口 這種葯的治療窗口太窄，什麼意思

治療窗口就是葯物的最小有效劑量到中毒劑量之間的劑量差值，治療窗口越窄說明該葯安全性越差

Ⅳ 生物等效性實驗用統計軟體怎麼統計

生物等效性（bioequivalence，BE）研究是評價葯品質量的重要手段。它通過對兩個葯物或同一葯物不同劑型的葯代動力學指標(如血葯濃度－時間曲線下面積AUC，峰濃度Cmax和達峰時間Tmax等)進行等效性分析，來考察含同一葯物活性成分的不同產品質量是否一致，是判斷後研發產品是否可作為替代葯品上市的依據。
應當說，從最初的研究設計到最後的結論的得出，統計學是等效性試驗不可或缺的重要工具，但統計學結論也並一定是最終的專業結論。在此，對幾個容易忽視和概念模糊的關鍵點進行討論，供申報單位參考。

在大多數等效性檢驗中，一般採用交叉設計的方法，即每個研究對象輪流接受每一種處理方法，他們在兩個時刻接受不同的處理。這是基於這樣的理論：多數葯物的清除率在個體間均存在很大變異，個體間的變異系數遠遠大於個體內變異系數。所以交叉試驗通常比平行組設計達到較高的精密度，在所作的觀察次數相等時，在檢測產品的差異時交叉設計比平行設計更有效些。
盡管在BE研究中不常用平行設計，但是仍有平行設計優於交叉設計的情況。例如：(1)個體間的變異性比個體內的變異性小；(2)葯物有較長的消除半衰期使得交叉設計中的長的清洗階段延長了研究時間，增加了個體失訪的機會；(3)增加個體數量的花費比增加一個另外的治療階段要小；(4)個體頻繁的血液采樣不易實施。
不同國家頒布的生物等效性研究指南中對受試者例數的要求有所差別，其中美國要求24-36例，歐盟>12例，日本為20-30例，我國為18-24例，目前尚缺乏國際的一致性標准。
生物等效性研究一般要求在5%顯著性水平下檢測出兩個所比較的產物間20％或更大的差別的功效為80％。對於此標准，大多數葯物的生物等效性試驗樣本量為18-24例可能足夠，但樣本含量除了與上述的規定有關外，還與比較的變異性（誤差）有關。對於某些葯物——如高變異性葯物（一般認為個體變異大於30％的葯物為高變異性葯物），我們認為此時受試者例數不應僅滿足法規的一般要求，還應滿足統計學要求，或採取一些試驗設計上的變通（如多劑量研究、重復測量設計或成組序貫研究等）。
一般建議，AUC等葯代動力學參數的生物等效性評價應在對數尺度下進行。因為：（1）通常情況下，AUC和Cmax呈正偏分布且方差不齊，對其作對數變換可以改善其分布的偏性，縮小方差間的差異；（2）葯代動力學參數在原來測定的標度系統中分析，實驗對象的效應不是加和性的，而對數轉換後的數據可以用加法模型進行處理，這一點在統計檢驗中具有重要的意義。
所以，進行對數變換後，使得運用方差分析和雙單側t檢驗分析葯代參數的可靠性和效能更好。不過必須認識到，在生物等效性研究中，樣本容量是有限的，即使採用對數變換，也不能從根本上對一組數據是否符合正態分布作出可靠結論。

Ⅵ 怎樣設計試驗以葯動學方法評價生物等效應

FDA以葯動學為終點評價指標的仿製葯生物等效性研究指導原則（草案）介紹

2013年12月美國食品葯品監督管理局（FDA）頒布了《以葯動學為終點評價指標的仿製葯生物等效性研究指導原則》（草案）。該指導原則修訂並替代了兩個既往指導原則（即《口服制劑生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的總體考慮》（2003）和《食物對生物利用度的影響以及餐後生物等效性研究技術指導原則》）中有關仿製葯BE研究的內容。
相比2003版《口服制劑生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的總體考慮》，本指導原則主要在以下方面進行了更新：
1．適用於BE研究，未涉及BA研究的有關內容。
2．適用於仿製葯（ANDA）申請及其補充申請。
3．系統整合了餐後BE研究的相關內容。
4．具體技術要求的完善：
1)系統歸納了三種BE試驗設計方案及其適用范圍。
2)明確了受試者的選擇要求。
3)強調進行穩態研究的試驗設計主要出於安全性考慮，因而入選正在接受葯物治療的患者進行多次給葯葯動學達穩態的BE臨床試驗。
4)對於半衰期較長的（24小時以上）葯物，如果葯物分布和清除個體內變異較大，明確說明不能截取部分AUC來評價葯物暴露量。
5)如果因為在給葯後短時間內（5-15分鍾）未採集早期的樣本，導致首個樣本即為Cmax，則一般不應將該受試者的數據納入統計分析。
6)特殊問題點考慮到了酒精對非常釋制劑可能的影響，以及內源性化合物BE研究的相關問題。
7)試驗設計的一般原則中整合了餐後BE的研究技術要求（包括適用范圍，研究方案設計，以及撒布性給葯方式和特殊飲料送服葯物的情況）以及其標准餐的要求。
總體上看，該指導原則對仿製葯BE研究的思路更清晰，要求更具體，更具有可操作性。但仍有些問題未明確解決方案，如窄治療窗葯物的BE研究，不進入循環系統的局部給葯的葯物的BE研究等。因此，申辦者應基於指導原則的精神，並參考相關法規、參考文獻進行BE研究。
以下是《以葯動學為終點評價指標的仿製葯生物等效性研究指導原則》（草案）的主要內容，供進行相關試驗研究參考：
本指導原則適用於仿製葯（abbreviated new drug applications，ANDA）及其補充申請，適用於機體內葯物濃度能夠被准確測定並可用於進行生物等效性評價的口服和非口服給葯制劑（例如透皮吸收，部分直腸給葯和鼻腔給葯的葯物）。
除本指導原則以外，針對有特殊考慮的葯物，FDA會常規發布特殊葯物的指導原則Bioequivalence Recommendations for Specific Procts，以幫助申辦者進行BE試驗設計。
一、以葯代動力學為終點評價指標的生物等效性研究
1.總體考慮
生物等效性（bioequivalence，BE）可定義如下：在相似的試驗條件下單劑或多劑服用相同摩爾數的治療組份後，受試制劑的吸收速度和程度與參比制劑相比沒有顯著差異。
對於大多數葯物而言，BE研究著重考察葯物自製劑釋放進入機體循環的過程，這種情況下，通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進行比較。
在上述定義的基礎上，以葯代動力學為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質（如血液、血漿、血清）中的活性物質，以取得的葯代動力學參數為終點指標，藉此反應葯物釋放並被吸收進入循環系統的速度和程度。通常分別採用的葯代動力學終點指標Cmax和AUC來評價。
如果血液、血漿、血清等生物基質中的活性物質難以測定，也可採用尿液來做生物等效性評價。
2.預試驗
正式試驗開始之前，可在少數志願者中進行預實驗，以驗證分析方法、評價變異情況、優化采樣時間，並獲得其他相關信息。
3.生物等效性正式試驗
詳見附件。
4.研究設計
根據葯物特點，可選用1）兩制劑、兩序列、兩周期、單劑、交叉試驗設計；2）單劑、平行試驗設計；3）重復序列設計。
對於一般葯物，推薦選用第1種試驗設計，納入健康志願者參與研究。在這種設計中，每位受試者依照隨機順序服用受試制劑和參比制劑。對於半衰期較長（大於24小時）的葯物，可選擇第2種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特徵的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設計是前兩種的備選方案，重復序列設計是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復，即三交叉）或完全重復（兩制劑均重復，即四交叉）。重復序列設計

Ⅶ （申士聖）求助：5、6類葯臨床試驗如何做

根據：《葯品注冊管理辦法》（局令第17號）
附件二：化學葯品注冊分類及申報資料要求3、屬注冊分類5的新葯，臨床試驗按照下列原則進行：
（1）口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；
（2）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對；
（3）緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給葯的人體葯代動力學的對比研究和必要的治療學相關的臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對；
（4）同一活性成份製成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的葯品注冊申請，給葯途徑和方法、劑量等與原劑型葯物一致的，可以免予進行臨床試驗。
4、對於注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。
需要用工藝和標准控制葯品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。所以求助不會得到一個有法律效應的回答，只能自己熟悉法規。我覺得，維生素C緩釋葯品或一個維生素C的顆粒劑，還是選擇維生素C的顆粒劑省事。緩釋的等效15－20以上，普通10萬左右。液質聯什麼的會貴。
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Ⅷ 生物等效性 影響因素

生物等效性是指一種葯物的不同制劑在相同實驗條件下，給予相同的劑量，其吸收速度與程度沒有明顯差別。當吸收速度的差別沒有臨床意義時，某些葯物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認為生物等效。生物等效性與葯劑等效性不同，葯劑等效性是指同一葯物相同劑量製成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、均勻度、崩解時間、溶出速率符合同一規定標準的制劑。葯劑等效性不能反映葯物制劑在體內情況。生物等效性參數研究是一個十分復雜的系統工程，目前許多研究者都在探索更合適的評價生物等效性的參數。在生物等效性評價過程中，人們普遍認為，用auc代表葯物吸收的程度，不僅適用於單劑量和多劑量研究，而且適用於速釋和控釋制劑。但對選擇用於反映吸收速度的葯動學參數，則存在較多爭議。在多數國家葯政管理部門的指南中，仍將cmax和tmax作為反映吸收速度的考核指標。
美國basson認為，cmax測定的是葯物的最終吸收，而tmax能夠反映葯物的吸收速度，因此他提出在預計的吸收相內以等時間間隔采點來確定tmax，使其構成一個計數過程，這就為比較兩種或多種處方的吸收速度提供了理論基礎。同時，他還建議將cmax的作用限制為考察「突釋效應」，以評價葯物的安全性。
考慮到不同葯物體內過程的復雜性及緩控釋制劑的吸收代謝特性，俞鳳池教授和吳畏碩士認為，在評價葯物的生物等效性時，除考察auc、cmax和tmax之外，還應考慮半衰期(t1/2)、最小滯留時間（mrt）等其他葯動學參數。