外源化學物的遺傳毒性試驗有哪些

⑴ 如何設計生殖毒性試驗來評價外源性化學物的生殖危害

1 無作用濃度和臨界濃度（范圍）
最大無作用濃度又稱閾下濃度（subrhreshold concentration）.在吸入毒性實驗中,應用最敏感的實驗動物品種和毒性指標,未觀察到任何毒性作用的最高濃度.
臨界濃度是指只有當鋼筋周圍氯離子的濃度超過該值時腐蝕才能發生.第二階段為腐蝕發展階段,在這一階段由於鋼筋銹蝕將引起鋼筋截面損失和(或)粘結強度損失,從而造成結構構件及結構整體抗力的降低.
2 安全極限
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3.BCF是生物濃縮系數.
生物體內某些元素或難分解化合物的濃度同他所生存的環境中該物質的濃度比值可用於表示生物濃度的程度.
4 不良效應
有毒、有害物質對生命有機體危害造成的毒性作用並產生的不利結果.
5 生物毒性與生態毒性
生物毒性是指外源化學物質與機體接觸或進入體內的易感部位後,能引起損害作用的相對能力,或簡稱為損傷生物體的能力.
生態毒性是危險廢物的危險特性鑒別指標之一,生態毒性鑒別指標確定的基礎是關於毒性化學物質和固體廢物的生態毒理學.

⑵ 食品毒理學的研究方法

毒理學的研究方法可分為兩大類。一類是微觀方法，另一類是宏觀方法。根據採用方法的不同，可分為體內實驗和體外實驗 。
食品毒理學主要是藉助於動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實驗動物的毒性反應，再外推到人。
1.體內試驗(in vivotest) ：也稱為整體動物試驗。可嚴格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。實驗多採用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、脈鼠、家兔、倉鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情況下，也採用魚類或其他水生生物、鳥類、昆蟲等。檢測外源化學物的一般毒性，多在整體動物進行，例如急性毒性試驗，亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗等。哺乳動物體內試驗是毒理學的基本研究方法，其結果原則上可外推到人；但體內試驗影響因素較多，難以進行代謝和機制研究。
2.體外試驗(in vitrotest)：利用游離器官、培養的細胞或細胞器進行毒理學研究，多用於外源化學物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉化過程的深入觀察研究。體外試驗系統缺乏整體毒物動力學過程，並且難以研究外源化學物的慢性毒作用。 (1)游離器官：利用器官灌流技術將特定的液體通過血管流經某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，藉此可使離體臟器在一定時間內保持生活狀態，與受試化學物接觸，觀察在該臟器出現有害作用，以及受試化學物在該臟器中的代謝情況。(2)細胞：利用從動物或人的臟器新分離的細胞(原代細胞，primarycell)或經傳代培養的細胞如細胞株(cellstrain)及細胞系(cellline)。(3)細胞器(organelle)：將細胞製作勻漿，進一步離心分離成為不同的細胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用於實驗。
3.限定人體試驗：通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關於人體的毒理學資料，這是臨床毒理學的主要研究內容。有時可設計一些不損害人體健康的受控的實驗，但僅限於低濃度、短時間的接觸，並且毒作用應有可逆性。保健食品的人體試食試驗。
4.流行病學調查：通過流行病學調查的方法，不僅可以研究已知環境因素(外源化學物)對人群健康的影響(從因到果)，而且還可對已知疾病的環境病因進行探索(從果到因)。但流行病學研究干擾因素多，測定的毒效應還不夠深入，有關的生物學標志還有待於發展。 如突發性大規模食物中毒的調查。
試驗目的
急性毒性試驗：測定LD50, 了解受試物的毒性強度、性質和可能的靶器官，為進一步進行毒性試驗的劑量和毒性觀察指標的選擇提供依據，並根據LD50進行毒性分級；
遺傳毒性試驗：對受試物的遺傳毒性以及是否具有潛在的致癌作用進行篩選；
致畸試驗：了解受試物是否具有致畸作用
30天喂養試驗：在急性毒性試驗的基礎上進一步了解其毒性作用，觀察對生長發育的影響，並可初步估計最大未觀察到有害作用劑量
亞慢性毒性試驗--90天喂養試驗：觀察受試物以不同劑量水平經長期喂養後對動物的毒性作用性質和作用的靶器官，了解受試物對動物繁殖及對子代的發育毒性，觀察對生長發育的影響，並初步確定最大NOAEL和致癌的可能性，為慢性毒性和致癌性試驗的劑量選擇提供依據；
代謝試驗：了解受試物在體內的吸收、分布、代謝和排泄速度及蓄積性，尋找可能的靶器官；為選擇慢性毒性試驗的合適物種、品系提供依據，了解代謝產物的形成情況。
慢性毒性試驗和致癌試驗：了解經長期接觸受試物後出現的毒性作用以及致癌作用；最後確定最大未觀察到有害作用劑量，未受試物能否應用於食品的最終評價提供依據。

⑶ 外源污染物有哪些,毒性評價怎麼進行

咨詢記錄 · 回答於2021-12-20

⑷ 環境化學物質發育毒性和致畸作用的評價程序包括哪些

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1.易感生物學標志（biomarkerof susceptibility）：反映機體對外源化學物毒作用敏感程度的指標，主要用於易感人群的篩檢與監測，在此基礎上可採取有效措施進行有針對性的預防。2外源化學物（xenobiotic）：在人類生活的外界環境中存在、可能與機體接觸並進入機體，在體內呈現一定的生物學作用的一些化學物質，又稱為「外源生物活性物質」。
3.生物學標志（biomarker）:指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物或其代謝產物、以及它們所引起的生物學效應而採用的檢測指標。4.閾值（threshold）:閾劑量指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種輕微的異常改變所需要的最低劑量或濃度。5.終毒物：是指與內源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質）反應或嚴重地改變生物學（微）環境、啟動結構和（或）功能而表現出毒性的物質6.代謝解毒(metabolic detoxication)：經生物轉化大部分外源化學物的代謝產物，毒性降低，易於排出體外。7.自由基(free radical)：是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基主要是由於化合物的共價鍵發生均裂而產生。其共同特點是：具有順磁性、其化學性質十分活潑、反應性極高，因而半減期極短，一般僅能以μs計，作用半徑短。8.相加作用（addition joint action）：指多種化學物同時存在時的毒效應為各化學物分別作用時毒效應的總和。9.拮抗作用（antagonistic jointaction）：多種化學物同時存在時的毒效應低於各化合物分別作用時毒效應的總和 。10.亞慢性毒性(subchronic toxicity)：指試驗動物連續多日接觸較大劑量的外來化學物所出現的中毒效應。
11.遺傳毒理學（genetictoxicology）：研究化學性和放射性物質的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應的科學12.細胞凋亡（apoptosis）：為維持內環境的穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。13.危險度（risk）：也叫危險性或風險，系指在具體的暴露條件下，某種因素對機體、系統或人群產生有害作用（損傷、疾病甚至死亡）的概率，確切地說是健康危險度。14.安全性評價（safetyevaluation）：是利用規定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產生的有害效應，並外推和評價在規定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。
1、毒理學主要分為哪三個研究領域答：描述毒理學、機制毒理學、管理毒理學
1、生物學標志可以分為
答：暴露生物學標志、效應生物學標志、易感生物學標志
毒理學一般將動物試驗按染毒期限分成哪幾類試驗答：一般將動物實驗按染毒期限分成四個范疇：急性毒性試驗： 24小時內一次或多次染毒；
亞急性毒性試驗：15-30天的重復染毒；亞慢性毒性試驗：1-6個月的重復染毒；慢性毒性試驗： 6個月以上的重復染毒。
5、為什麼要研究劑量-反應關系，簡述其前提和意義答：劑量-反應關系表示外源化學物的劑量與某一群體中質反應的發生率之間的關系，即隨著化學物的劑量增加，出現某種效應的個體在群體中所佔比例增加。劑量-反應關系研究在毒理學中有重要的意義，明確的劑量-反應關系是判斷某種外源化學物與機體出現的某種損害作用存在因果關系的重要依據，劑量-反應關系研究所得到的有關參數可用於比較不同化學物的毒性；劑量-反應關系研究是安全性評價和危險性評定的重要內容。
1、生物轉運方式包括哪三大類答：⑴主動轉運：外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。
主動轉運對於已吸收的化學物在體內的不均勻分布和排泄具有重要意義。如: 許多外源化學物的代謝產物經由腎臟和肝臟排出；機體需要的某些營養物質如某些糖類、氨基酸、核酸和無機鹽等由腸道吸收進入血液。主動轉運的主要特點：①可逆濃度梯度轉運，消耗能量；②，轉運過程需要載體參加；③，載體對轉運的化學物有特異選擇性；④，受飽合限速和競爭性抑制的影響。載體是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉運即達到極限；如果兩種化合物基本結構相似，在生物轉運過程中又需要同一轉運系統，兩種化合物之間可出現競爭，並產生競爭抑制
⑵、被動轉運：包括簡單擴散，易化擴散和濾過。一、1、簡單擴散的概念: 外來化合物在體內的擴散是依其濃度梯度差決定物質的擴散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側達到動態平衡時，擴散即中止。
2. 簡單擴散的特點：
不需要消耗能量，不需要載體，不受飽合限速與競爭性抑制的影響。
3、簡單擴散能夠進行的條件：
a膜兩側存在濃度梯度。如O2由肺泡進入血液和CO2由血液進入肺泡細胞。b外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數來表示，即當一種物質在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，脂水分配系數越大，越容易透過生物膜而進行擴散。c外源化學是非解離狀態。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過生物膜；反之，非離解狀態的化學物容易透過。因此弱有機酸在酸性環境中，弱有機鹼在鹼性環境中多處於非解離狀態，易於透過生物膜。
二、1、易化擴散的概念：
非脂溶性的化學物，不能以簡單擴散形式透過生物膜，它們可以與膜 上的載體結合由高濃度向低濃度處轉運。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤鹼等親水化合物，可在特定載體和順濃度梯度的情況下進行轉運。2、易化擴散的特點：a順濃度梯度進行，不消耗謝能量。b需要載體。c轉運非脂溶性化學物；d具有特異性和飽合性。三、1、濾過的概念濾過是指化學物質透過生物膜上親水性孔道的過程。
主要動力是：滲透壓梯度和液體靜壓。主要轉運物質：分子直徑小於膜孔的水溶性化學物，以水作為載體而轉運。2、濾過的特點
不同生物膜孔徑差別很大。腎小球中的生物膜孔徑大，能夠允許分子量小於白蛋白的物質通過。相反，其它細胞膜孔比較小，僅允許100-200D以下的物質通過。除水分子外，有些無機離子和有機離子等外源化學物，亦可濾過。
⑶、膜動轉運。
胞吞：液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍，然後將被包圍的液滴或較大顆粒並入細胞內，達到轉運的目的，前者稱為胞飲，後者稱為吞噬。入侵的細菌、病毒、死亡的細菌、組織碎片、鐵蛋白等可通過吞噬作用被細胞清除。
胞吐：某些顆粒物液態大分子物質可從細胞內轉運到細胞外，如腺體分泌及遞質釋放。
膜動轉運對外源化學物或異物的清除轉運具有重要意義
胃腸道 呼吸道 皮膚各自的吸收部位及其決定因素答：胃腸道
吸收部位：外來化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸。決定因素：經簡單擴散吸收，主要取決於外源性化學物的脂溶性、pKa, 以及胃腸道腔內的PH值。一些外源性化學物的結構或者性質與機體的營養素相似時，可以藉助這些相同的特殊轉運系統而吸收。
呼吸道吸收部位：空氣中的外源性化學物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。決定因素：（1）氣態物質的吸收：易溶於水的氣體在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯 氣等；水溶性差的氣體則可深入到肺泡，如光氣、NO2。氣態物質到達肺泡後，主要通過簡單擴散透過呼吸膜而進入血液，這一過程受血氣分配系數的影響。
（2） 氣溶膠物質的吸收
影響氣溶膠物質的吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學物質的水溶性。皮膚吸收部位：皮膚是機體與外界環境的屏障。許多化學物能通過皮膚大量地吸收，產生全身毒性。決定因素：經皮膚吸收主要機理是簡單擴散，擴散速度與很多因素有關。在穿透階段主要影響因素是外來化合物分子量的大小、角質層厚度和外來化合物的脂溶性。影響皮膚吸收的化學物本身因素：與化學物的脂溶性有關。與分子量成反比。皮膚的完整性，尤其是角質層的完整性。氣溫、濕度的影響。人體不同部位的皮膚（角質層厚度）毒物的通透性不同。不同物種動物的皮膚通透性不同。
氧化反應的主要酶系是什麼答：催化氧化反應的酶系主要有: ①細胞色素P-450酶系； ②微粒體含FAD單加氧酶:③醇脫氫酶和醛脫氫酶；④胺氧化酶.其中①和②主要發生於微粒體中，是微粒體酶催化的反應；③和④主要發生在線粒體和胞漿中，是非微粒體酶催化的氧化反應
簡單擴散發生的條件
答：①膜兩側存在濃度梯度。如O2由肺泡進入血液和CO2由血液進入肺泡細胞。②外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數來表示，即當一種物質在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，脂水分配系數越大，越容易透過生物膜而進行擴散。③外源化學是非解離狀態。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過生物膜；反之，非離解狀態的化學物容易透過。因此弱有機酸在酸性環境中，弱有機鹼在鹼性環境中多處於非解離狀態，易於透過生物膜。
2、終毒物可以分為哪四類答：1親電子劑、自由基、親核物、氧化還原性反應物。
毒作用的類型是什麼 速發與遲發作用、局部與全身作用、可逆與不可逆作用、超敏反應、高敏感性與高耐受性、特異質反應
1、影響毒性的因素
答：毒性作用出現的性質和強度主要受四個方面的影響:1化學物因素：a、取代基的影響b異構體和立體構型 c同系物的碳原子數和結構的影響 d分子飽和度 e與營養物和內源性物質的相似性 2、理化性質：溶解度、分散度、揮發性、比重、電離度和荷電性3毒物與機體所處的環境條件：a氣象條件b季節或晝夜節律 4機體因素：a物種間遺傳學差異b個體遺傳學差異c機體的其它因素。5化學物的聯合作用：兩種以上化學物同時或先後作用於機體時產 生的交互毒性作用。有五種類型：相加作用；獨立作用；協同作用；加強作用；拮抗作用
1、急性毒性實驗的目的？①確定受試物使一種或幾種實驗動物死亡的劑量水平，以初步估計該化合物對人類毒害的危險性。②為進一步的蓄積毒性試驗、亞慢性與慢性毒性試驗及特殊毒性試驗提供劑量和判斷指標的依據。
③闡明一種化合物的相對毒性、作用方式和特殊毒性表現，找出量-效關系，以便其毒性包括臨床症狀、生理生化和病理變化、毒性性質和可能的靶器官等有初步了解。為毒理學機制研究的初步探索。
④確定機體在環境中接觸的受試物侵入機體的途徑，研究受試物的代謝動力學過程。⑤研究受試物急性中毒的預防和急救治療措施。
最常用染毒途徑答：①經口接觸②經呼吸道接觸③經皮膚接觸
1、外源化合物的致突變的類型答：①基因突變②染色體畸變③染色體數目改變
常用的致突變試驗有哪些答：1、鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）
檢測受試物誘發鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養缺陷型突變株(his-)回復突變成野生型(his+)的能力
微核試驗
2常用嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細胞(PCE)做微核試驗
PCE是紅細胞成熟的一個階段，此時紅細胞的主核已排出，微核容易辯認，PCE胞質含RNA染色與成熟紅細胞易於區別，故為骨髓微核試驗的首選細胞群
3單細胞凝膠電泳在電泳槽中，DNA斷片在電場的作用下，由細胞核中移出，並向陽極泳動，經熒光染色後見到細胞核和移出的DNA斷片，形成有如彗星一樣的彗星頭和彗星尾，故又稱彗星試驗4染色體畸變分析觀察染色體形態結構和數目改變，又稱細胞遺傳學試驗。
將觀察細胞停留在細胞分裂中期相，用顯微鏡檢查染色體畸變和染色體分離異常。5姐妹染色單體交換：它顯然與DNA損傷和修復過程有關。作為一種簡便和敏感的遺傳學指標，它在誘變和腫瘤研究等領域中的應用十分廣泛6果蠅伴性隱性致死試驗：能檢出點突變、小缺失、重排等。7顯性致死試驗它是評價化學毒物對雄性動物的生殖細胞遺傳毒性較好的方法之一。：8熒光原位雜交技術：通過分析標記探針在被檢對象中的顯示狀況而達到對特殊目標順序進行檢測、定位的目的。什麼是對照，對照設立的意義，致突變實驗中陰性和陽性對照如何設立答：陰性、陽性對照的設立：
陰性對照：即未處理對照或溶劑對照陽性對照：用某種已知能產生陽性反應的物質作對照
什麼是修復障礙，及可能引起的毒作用是什麼？
答：修復的局限性：某些損傷的修復可能被遺漏；損傷程度超過機體修復能力時，修復失效；修復所必需的酶或輔因子被消耗時，修復能力耗竭；某些毒性損害不能被有效地修復。如毒物與蛋白質的共價結合。修復障礙引起的毒性 1．炎症，其標志是微循環改變，炎性細胞聚集。2. 壞死，主要表現在細胞凋亡3. 纖維化，TGF-β在細胞外聚集引起纖維化，如肺纖維化4. 致癌作用，基因突變和染色體變異
3、對於致癌物檢測方法有三大類答：1、短期試驗2、動物致癌試驗3、人類流行病學調查
3、簡述發育毒性作用的特點答：發育各階段發育毒性作用的特點①著床前期 ：此期受損的是早期胚胎的相對未分化細胞，可通過代償性的細胞增生加以修補，不會產生局部缺陷，最多出現發育遲緩，若受損的細胞較多，可造成胚胎死亡，稱為著床前丟失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亞硝脲處理可造成子代神經管缺陷和齶裂。②器官形成期：此期細胞增殖分裂速度很快，組織器官生長旺盛，胚胎對致畸物特別敏感，細胞受損可導致結構畸形、生長遲緩或胚胎死亡。③胎兒期：胚胎的器官、系統的基本結構形成後，致畸物難以使之發生結構缺陷，通常是變形或異常而非畸形。胎兒期接觸外源性理化物質，很可能對生長和功能成熟產生效應，主要表現為：全身生長遲緩、特異的功能障礙、經胎盤致癌和偶見死胎。④圍生期和出生後的發育期 ：此期接觸外源性化學物質，主要表現在發育免疫毒性、神經行為發育異常和兒童期腫瘤。圍生期接觸外源化學物，會嚴重影響胎兒T細胞、B細胞和吞噬細胞的發育、遷移、歸巢及功能，可能暫時甚至永久性地損傷機體的免疫系統。許多化學物質具有發育神經毒性，表現為對感覺、運動、自主和認知等方面的影響。圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。
簡述母體毒性與發育毒性的關系
答：1、具有胚胎毒性，但無母體毒性2、既有胚胎毒性，也有母體毒性
3、具有母體毒性，但不具有胚胎毒性4、既無母體毒性，也無胚胎毒性
（一定劑量范圍內）
4、毒理學安全性評價程序的選用原則答：1根據化學物的種類和用途來選擇相應的程序
2採用分階段進行的原則，優先安排試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗。3在最短的時間內，用最經濟的辦法，取得最可靠的結果。
文章來源：四季在線教育網。

⑸ 三項遺傳毒性試驗是指代哪三項

通常是在嚙齒類動物試驗中評估致癌性風險，包括周期為2年的試驗或採用替代模型而周期較短的試驗。通過ICH程序，企業和管理者接受了遺傳毒性核心組合試驗方案。這些試驗是用於確定化合物的遺傳毒性，包括：
■一項細菌基因突變試驗
■一項採用哺乳動物細胞進行的體外染色體損傷評估試驗，或體外小鼠淋巴瘤tk+/-試驗
■一項採用嚙齒類動物造血細胞進行的體內染色體損傷試驗。
如果ICH推薦的標准三項試驗組合中任何一項結果為陽性，建議完成ICH試驗組合中的第四項試驗。若結果模稜兩可時需重復試驗以確定結果的可重現性。如果一項或多項試驗結果為陽性，申辦人應考慮以下選擇中一項或更多項。

A.證據權衡法（Weight-of-evidenceapproach）
在某些情況下，在對所有現有資料進行評估後，證據權衡提示無遺傳毒性危害。例如，在體外細胞遺傳學試驗的一種暴露方案下出現了陽性反應，這個陽性結果僅在高劑量時出現，而發生率升高的程度在所用溶劑和細胞系的歷史對照數據范圍內或剛剛超出該范圍。證據權衡後可能提示，雖然染色體異常頻率的輕微升高有統計學意義，但無生物學相關性。有幫助的考慮因素包括（1）在出現陽性結果的劑量時細胞毒性的水平，（2）相同試驗或補充試驗的確證性數據。例如，在無代謝活化下短期暴露時出現陽性結果，但在相當細胞毒性水平的長期暴露中未得到確證，這時陽性結果可能不具有生物學意義。相似地，在體外染色體異常試驗得到陽性結果，而在相當暴露方案下小鼠淋巴瘤試驗未得到確證，也可對該陽性結果的意義產生疑問。如果證據權衡法提示無遺傳毒性危害，可進行重復給葯的臨床試驗，該陽性結果應寫入研究者手冊和知情同意書。
B.作用機制
有些情況下作用機制的相關信息可以滿意地解釋陽性結果出現的原因。例如，資料顯示，過高的克分子滲透壓濃度或較低的pH可導致體外誘裂作用。在這種非生理性暴露條件下出現的陽性反應與人體風險無相關性。此外，一些遺傳毒性反應被認為產生風險存在閾值。有些葯物通過非直接機制產生影響，例如干擾核苷及其前體的代謝、損傷紡錘體蛋白、抑制DNA合成或抑制拓撲異構酶，這些葯物的遺傳毒性可能具有閾值。在這種情況下，我們建議提供閾值存在的證據，而該閾值在擬進行的臨床暴露過程中可能達不到，或者存在的機制證據在體內預期是無效的。如果陽性反應能被MOA合理解釋時，可能會允許在正常志願者或病人上進行臨床試驗而不需要附加試驗。

C.附加的支持性試驗
有些情況下，體外試驗的結果顯示出了可重復性的陽性的劑量反應關系。骨髓細胞遺傳學試驗的結果經常為陰性，即使是體外遺傳毒性試驗結果為陽性的葯物。這種差異可能來源於培養細胞和整體動物間的多種差異：體外和體內不同的代謝途徑，整體動物的代謝滅活作用，母體化合物或活性代謝產物不能到達靶細胞，或者很簡單，體內血漿葯物濃度不能達到在體外試驗中產生陽性反應的葯物濃度。
對於確證體外試驗的陽性結果，附加的體內試驗可能很有用。例如，小鼠重復給葯毒性試驗中進行外周血塗片，可以用來評估誘導微核的作用，大鼠或猴重復給葯毒性試驗進行外周血淋巴細胞培養，可用於評估細胞分裂中期的染色體損傷。在潛在的靶組織中應評估DNA損傷（如通過彗星或鹼基洗脫試驗來評估DNA加合物或DNA鏈斷裂），或用轉基因大鼠或小鼠來評估在可能的靶組織中的誘變性。
當體外遺傳毒性試驗結果為陽性時，敘利亞倉鼠胚胎細胞（Syrianhamsterembryo，SHE）轉化試驗可用作附加試驗。文獻資料顯示，通常化學物質的SHE試驗與嚙齒類動物致癌性試驗結果具有良好的相關性(Isfortetal.1996)。國際生命科學會（，ILSI)對人用葯物進行確證性研究，雖然是較小范圍進行，但結果提示SHE試驗對人體致癌性風險的預測能力較差(Mautheetal.2001)。對於人用葯物，ILSI研究發現SHE對於檢測人類致癌性具有高敏感性（83%）；但是，對於假定的人體非致癌劑（putativehumannoncarcinogens）預測的特異性較低（15%），這導致總體一致性僅為37%。雖然，轉化試驗檢測的終點與所擔憂的健康影響（癌症）更為接近，可能在進行證據權衡判斷時有用，他們也有其固有的局限性。在兩年嚙齒類致癌性試驗中表現出陽性結果的很多葯物，是通過擴大的葯理學作用、免疫抑制或激素失衡出現的。體外試驗如何能反映出這些機制尚不明確。
在最近幾年中，已經有一些轉基因小鼠可以在短期致癌性試驗中應用。研究顯示p53單一缺陷小鼠在致突變性致癌劑的鑒定方面有用(MacDonaldetal.2004)。當p53致癌性試驗結果陰性時，可認為一種遺傳毒性葯物不會通過p53介導的機制對人類產生致癌性危害。
一個葯物的一項ICH指定的試驗結果為陽性時，支持性試驗有助於證據權衡，以判斷是否可為參加臨床試驗的受試者帶來產生遺傳損傷的風險。確定是否需進行潛在致瘤性的早期評價，可能是必要的，這將基於在具體情況具體分析基礎上。影響這個決定的因素包括目標人群、適應症、暴露時間、同系的其他葯物或相同用途的其他葯物的安全特性。

⑹ 哪些外源化學物只需進行急性經口毒性實驗、遺傳毒性實驗、90天經口毒性實驗和致畸實驗

在染毒期間出現流涎；體毛蓬鬆、體消瘦、精神萎靡及體重增長緩慢等,上呈明顯的劑量－反應關系.並存在明顯的性別之差,雄性大鼠反應明顯重於雌性大鼠,但停後即逐漸消失.在整個試驗期間未引起動物死亡.3個劑量組對WBC、RBC、PLT、HGB等12項血液學指標的AST、ALT、ALP、BUN、肌酐等10項生化學指標均無明顯影響,母鼠的測定值均屬正常值范圍；對部分臟器（肝、腎、腎上腺、脾、胸腺、睾丸、前列腺、腦等）、眼球外觀及尿液色澤呈藍灰色（與消癮劑稀釋後顏色相似）,色澤深淺呈劑量－反應關系.並在停後逐漸消退,這可能與液吸收有關.給一個半月（給期間）、停次日、給3個月和恢復期結束（停一個月）剖檢,各劑量組對大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦等臟器組織經大體和病理組織學檢查,均未出現肉眼和鏡下可見的病理形態學改變.試驗結果顯示,SD大鼠連續經口給予相當於人臨床擬用劑量80倍的消癮劑,僅顯示輕微的可逆性反應,未見明顯的中毒表現.

⑺ 化學毒物的一般毒性試驗包括哪些內容

化學毒物的毒性作用知識點——一般毒性作用
外源化學物質在一定的劑量、一定的接觸時間和一定的接觸方式下對試驗動物產生綜合毒效應的能力稱為化學毒物的一般毒性,或一般毒性作用.根據接觸化學毒物的時間長短所產生的毒性效應,可劃分為急性毒性、亞慢性毒性和慢性毒性.
1．急性毒性是指機體一次接觸或24小時內多次接觸化學物後在短期（最長到14天）內所發生的毒性效應,包括一般行為、外觀改變、大體形態變化以及死亡效應.其試驗目的是求出化學物對試驗動物的致死劑量（一般以LD50表示）以及其他毒性參數,了解急性毒性作用強度.急性試驗動物最好選用兩種種屬的動物包括嚙齒類和非嚙齒類進行,實際工作中多選用大、小鼠,雌雄各半,通常選擇初成年動物,LD50的測定一般要求計算試驗動物接觸受試物後14天內的總死亡數.
2．亞慢性毒性和慢性毒性
（1）亞慢性毒性是指人或試驗動物連續接觸較長時間、較大劑量的化學毒物所出現的中毒效應.其試驗目的是獲取亞慢性毒性的參數如最大無作用劑量和最大耐受劑量,估測閾劑量,為慢性毒性試驗和致癌試驗的設計提供依據.
（2）慢性毒性：是指人或試驗動物長期反復接觸低劑量的化學毒物所產生的毒性效應.其試驗目的是確定長期接觸化學毒物造成機體損害的最小有作用劑量或閾劑量和對機體無害的最大未觀察到有害作用劑量,闡明化學毒物慢性毒作用性質、靶器官和中毒機制,為制定化學物質的人類接觸安全限量標准如最高容許濃度和每日容許攝入量以及進行危險性評估提供毒理學依據.
（3）亞慢性毒性和慢性毒性試驗最好選用兩種種屬的動物包括嚙齒類和非嚙齒類進行,雌雄各半,動物年齡一般為初斷乳的動物.
（4）觀察指標：包括一般性指標（動物體重；食物利用率即動物每攝入100g飼料所增長的體重克數；中毒症狀；臟器系數；血液指標；生化指標）、病理學檢查和特異指標（反應受試物的中毒特徵）.

⑻ 毒理學試驗方法有哪些

現代毒理學的研究方法，由於其本身包括眾多的分支學科，分別在相應的學科領域里建立了自己的研究方法，現歸納為兩大類。(一)實驗研究(微觀研究)動物實驗的方法仍是現代毒理學實驗的重要方法之一，傳統的毒理學通過整體動物實驗已為人類提供了大量的以劑量-效應(反應)為主的資料庫，結合人群接觸水平對許多化學物質進行了安全性(危險度)評價。
由於外源物的數量巨大，整體動物實驗需要消耗大量的時間和經費，也不能滿足數以萬計的外源化學物質的毒性評價要求，另一方面為了保護動物，盡量減少動物的使用，所以由過去以整體動物試驗佔主導地位的觀念，轉向以體外試驗為主導地位的趨勢。但也需指出，體外試驗的發展並不排斥整體實驗的重要性，兩者相互補充，互為驗證才能為科學研究提供可靠數據，隨著生命科學的發展，分子生物學的理論及技術被引入現代毒理學，近年來在分子水平上建立了許多新方法。

1．體內試驗
哺乳動物體內試驗，也稱整體動物實驗，一般包括：急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗及慢性毒性試驗。還有特殊毒性實驗，如哺乳動物致突變試驗、致畸試驗、致癌試驗。以上試驗在毒理學中統稱「三性」和「三致」試驗。

常用的試驗動物：大鼠、小鼠、豚鼠、地鼠、家兔、狗、猴等。檢測環境污染物的毒性試驗，常選用魚、蚤類或其他水生生物。還可用鳥類、昆蟲進行試驗。
近年來為了從分子水平探討致突、致癌機制，轉基因動物已開始在毒理學試驗中應用。
轉基因動物是一種集整體水平、細胞水平和分子水平於一體的實驗動物，更能體現生命整體研究的效果，它是把經典的與現代的毒理學研究方法相結合，無疑會推動現代毒理學實驗研究的發展。
2．體外試驗
利用游離器官、培養的細胞、細胞器以及利用微生物等進行毒性研究的方法為體外試驗，此方法多用於觀察外源物對生物體特殊毒性的初步篩檢及作用機制和代謝轉化過程的深入研究。

體內與體外試驗各有優點和局限性，應根據試驗目的和要求，選擇一組試驗，才能互相彌補優缺點。(二)人群調查(宏觀研究)人群調查也稱為人群毒理學，是在人群中研究外源物對人體產生毒作用的規律，為人群檢測和制訂預防措施提供比動物試驗更直接更可靠的毒理學資料，主要包括以下3個方面：
1．中毒臨床觀察
常見於偶然發生的事故，如誤服、自殺、毒性災害等，通過急性中毒事故的處理和治療，可直接觀察到中毒的症狀並分析可能的毒效應的靶器官。

2．志願者試驗
在不損害人體健康的原則下，有時可設計一些不損害人體健康的受控試驗，僅限於低劑量、短時期的接觸毒性作用可逆的化學品，目前國際上提倡健康志願者的毒性試驗，減少由動物試驗結果外推於入的不確定性，特別是一些神經毒物出現的毒性效應，如頭暈、目眩、復視等需要表達的中毒症狀，只有人才能真實地反映出來，所以國外健康志願者的毒理學研究資料倍受重視。

3．流行病學調查
將動物試驗的結果，進一步在人群調查中驗證，可以從人群的直接觀察中，取得動物試驗所不能獲得的資料，優點是接觸條件真實，觀察對象是一個大的群體，為人群檢測和防治措施提供比動物試驗更直接、更可靠的科學資料，但是也存在許多難點：①人群中觀察外源物的毒性效應大多數為慢性毒性效應，特別是人類致癌物質其致癌效應所需時間過長；②接觸人群中所用的觀察指標是非特異性的，與對照人群比較需要足夠例數：③外環境因素混雜，外源物的種類繁多而且多種化學物質可出現聯合作用，難以確定某種特定的化學物質毒性效應和其因果關系。
近年來由於分子生物學的發展和滲透，在傳統流行病學調查方法中引進了細胞、分子水平的人群檢測方法，如生物標志物作為癌症早期判斷的信息，把分子生物學與流行病學結合為一體發展為分子流行病學。這門新興學科利用分子生物學、分子遺傳學、生物化學、免疫學等手段研究，評價不同人群或個體致癌危險度及其機制，從而使現代毒理學由實驗動物研究發展到人群和個體易感性研究的新階段。
它可以解答人體從接觸化學物質到發生疾病的過程中所發生的一系列連續性的變化，從中提取更多的癌前病變的信息，為癌症的早期判斷、早期防治提供科學依據。可以預測，分子流行病學在21世紀將會得到更大的發展。
綜上所述，正確的方法是將宏觀研究與微觀研究有機地結合起來，宏觀研究為微觀研究提供線索，微觀研究為宏觀研究提供依據，兩者結合起來才能對外源化學物質作出准確的危險度評價。

⑼ 毒理學中如何評價外源化學物的毒性

當然要做動物實驗了，要徹底清除，需要做很多種毒理試驗的?有專門的機構負責這些試驗項目？

試驗項目：
1、急性經口毒性試驗
2、急性經皮毒性試驗
3、急性吸入毒性試驗
4、皮膚刺激性試驗
5、眼刺激性試驗
6、皮膚致敏性試驗
7、鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）
8、哺乳動物骨髓細胞微核試驗
9、哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗
10、哺乳動物顯性致死試驗
11、哺乳動物生殖細胞染色體畸變試驗
12、體外哺乳動物細胞染色體畸變試驗
13、體外哺乳動物細胞基因突變試驗
14、微生物農葯致病性試驗
15、亞急性經皮毒性試驗
16、亞急性吸入毒性試驗
17、亞慢性經口毒性試驗
18、致畸試驗
19、兩代繁殖試驗
20、遲發性神經毒性試驗
21、慢性毒性試驗
22、致癌試驗
23、慢性毒性與致癌合並試驗
24、毒物代謝動力學試驗
25、人群接觸毒性