組合化學庫一般有多少分子

A. 求一篇有關有機化學的小論文．

有機化學發展介紹及前景
一.發展介紹
1806年首次由瑞典的貝采里烏斯(J.J.Berzelius,1779—1848)提出,當時是作為無機化學的對立物而命名的。19世紀初,許多化學家都相信,由於在生物體內存在著所謂的「生命力」,因此,只有在生物體內才能存在有機物,而有機物是不可能在實驗室內用無機物來合成的。1824年,德國化學家維勒(F.W�hler,1800—1882)用氰經水解製得了草酸;1828年,他在無意中用加熱的方法又使氰酸銨轉化成了尿素。氰和氰酸銨都是無機物,而草酸和尿素都是有機物。維勒的實驗給予「生命力」學說以第一次沖擊。在此以後,乙酸等有機物的相繼合成,使得「生命力」學說逐漸被化學家們所否定。
有機化學的歷史大致可以分為三個時期。
一是萌芽時期,由19世紀初到提出價鍵概念之前。
在這一時期,已經分離出了許多的有機物,也制備出了一些衍生物,並對它們作了某些定性的描述。當時的主要問題是如何表示有機物分子中各原子間的關系,以及建立有機化學的體系。法國化學家拉瓦錫(A.L.Lavoisier,1743—1794)發現,有機物燃燒後生成二氧化碳和水。他的工作為有機物的定量分析奠定了基礎。在1830年,德國化學家李比希(J.von Liebig,1803—1873)發展了碳氫分析法;1883年,法國化學家杜馬(J.B.A.Dumas,1800—1884)建立了氮分析法。這些有機物定量分析方法的建立,使化學家們能夠得出一種有機化合物的實驗式。
二是經典有機化學時期,由1858年價鍵學說的建立到1916年價鍵的電子理論的引入。
1858年,德國化學家凱庫勒(F.A.Kekule,1829—1896)等提出了碳是四價的概念,並第一次用一條短線「—」表示「鍵」。凱庫勒還提出了在一個分子中碳原子可以相互結合,且碳原子之間不僅可以單鍵結合,還可以雙鍵或三鍵結合。此外,凱庫勒還提出了苯的結構。
早在1848年法國科學家巴斯德(L.Pasteur,1822—1895)發現了酒石酸的旋光異構現象。1874年荷蘭化學家范霍夫(J.H.van't Hoff, 1852—1911)和法國化學家列別爾(J.A.Le Bel,1847—1930)分別獨立地提出了碳價四面體學說,即碳原子占據四面體的中心,它的4個價鍵指向四面體的4個頂點。這一學說揭示了有機物旋光異構現象的原因,也奠定了有機立體化學的基礎,推動了有機化學的發展。
在這個時期,有機物結構的測定,以及在反應和分類方面都取得了很大的進展。但價鍵還只是化學家在實踐中得出的一種概念,有關價鍵的本質問題還沒有得到解決。
三是現代有機化學時期。
1916年路易斯(G.N.Lewis,1875—1946)等人在物理學家發現電子、並闡明了原子結構的基礎上,提出了價鍵的電子理論。他們認為,各原子外層電子的相互作用是使原子結合在一起的原因。相互作用的外層電子如果從一個原子轉移到另一個原子中,則形成離子鍵;兩個原子如共用外層電子,則形成共價鍵。通過電子的轉移或共用,使相互作用原子的外層電子都獲得稀有氣體的電子構型。這樣,價鍵圖像中用於表示價鍵的「—」,實際上就是兩個原子共用的一對電子。價鍵的電子理論的運用,賦予經典的價鍵圖像表示法以明確的物理意義。
1927年以後,海特勒(W.H.Heitler,1904—)等人用量子力學的方法處理分子結構的問題,建立了價鍵理論,為化學鍵提出了一個數學模型。後來,米利肯(R.S.Mulliken,1896—1986)用分子軌道理論處理分子結構,其結果與價鍵的電子理論所得的結果大體上是一致的,由於計算比較簡便,解決了許多此前不能解決的問題。對於復雜的有機物分子,要得到波函數的精確解是很困難的,休克爾(E.Hückel,1896—)創立了一種近似解法,為有機化學家們廣泛採用。在20世紀60年代,在大量有機合成反應經驗的基礎上,伍德沃德(R.B.Woodward,1917—1979)和霍夫曼(R.Hoffmann,1937—)認識到化學反應與分子軌道的關系,他們研究了電環化反應、σ鍵遷移重排和環加成反應等一系列反應,提出了分子軌道對稱守恆原理。日本科學家福井謙一(1918—1998)也提出了前線軌道理論。
在這個時期的主要成就還有取代基效應、線性自由能關系、構象分析,等等。
二.21世紀有機化學的發展
在21世紀，有機化學面臨新的發展機遇。一方面，隨著有機化學本身的發展及新的分析技術、物理方法以及生物學方法的不斷涌現，人類在了解有機化合物的性能、反應以及合成方面將有更新的認識和研究手段；另一方面，材料科學和生命科學的發展，以及人類對於環境和能源的新的要求，都給有機化學提出新的課題和挑戰。有機化學將在物理有機學、有機合成學、天然產物學、金屬有機學、化學生物學、有機分析和計算學、農葯化學、葯物化學、有機材料化學等各個方面得到發展。
物理有機化學
物理有機化學是用物理化學的方法研究有機化學的科學。
主要的研究發展方向有：
1.運用現代光譜、波譜和顯微技術表徵分子結構，探索其與性能（物理、化學、生理、材料……）的關系；新分子和新材料的設計和理論研究。
2. 反應機理（協同、離子、自由基、卡賓、激發態、電子轉移……） 和活潑中間體。
3. 主—客體化學；分子間弱相互作用和超分子化學；分子組裝和識別；功能大分子和小分子相互作用及信息傳遞。
4. 新的計算化學方法、分子力學和動力學、分子設計軟體包的開發；與實驗的互補與指導。
有機合成化學
研究從較簡單的前體小分子到目標分子的過程和結果的科學。
有機合成化學是有機化學的主要內容。70年代以來，有機合成步入了一個新的高漲發展時期。
有機合成的基礎是各種各樣的基元合成反應，發現新的反應或用新的試劑或技術改善提高已有的反應的效率和選擇性是發展有機合成的主要途徑。
合成反應方法學上的一個重大進展是大量的合成新試劑的出現，特別是元素有機和金屬有機試劑。利用光、電、聲等物理因素的有機合成反應也要給以適當的重視。
高選擇性試劑和反應是有機合成化學中最主要的研究課題之一，其中包括化學和區域選擇控制，立體選擇性控制和不對稱合成等。後者是近年來發展得較快的領域，包括了反應底物中手性誘導的不對稱反應，化學計量手性試劑的不對稱反應，手性催化劑不對稱反應，利用生物的不對稱合成反應和新的拆分方法等。反映過渡態反應部位的構象是反應選擇性的關鍵因素
復雜有機分子的全合成一直是最受關注的領域，體現合成化學的水平，與生物科學相結合，重視分子的功能則是合成化學家的新熱點。
有機合成化學的發展方向有： Z n& V& a+
1.合成方法學 新概念、試劑、方法、反應的運用，實用的在溫和條件下經過較簡單的步驟高選擇性高產率地轉化為目標分子。
2. 具獨特性能（生理、材料、理論興趣）的分子的（全）合成。
3. 資源可持續利用的無害原料、原子經濟和環境友好的反應介質、過程和工藝路線、綠色安全的產品。
4. 學科新生長點、交叉點的擴展和手性、仿生等新技術的運用。
化學生物學
在分子水平上研究生物機體的代謝產物及其變化規律性；利用有機化學的方法研究調控生命體系過程的科學。
化學生物學是順應20世紀後半葉生物學日新月異的發展，在化學學科的原有的幾個分支——生物有機學、生物無機化學，生物分析化學、生物結構化學以及天然產物化學的基礎上提出的新興學科。
化學生物學研究目前大致包括以下幾個部分：
1.從天然化合物和化學合成的分子中發現對生物體的生理過程具有調控作用的物質，並以這些生物活性小分子作為探針和工具，研究它們與生物靶分子的相互識別和信息傳遞的機理。
2.發現自然界中生物合成的基本規律，從而為合成更多樣性的分子提供新的理論和技術。
3.作用於新的生物靶點的新一代的治療葯物的前期基礎研究。
4.發展提供結構多樣性分子的組合化學。
5.對於復雜生物體系進行靜態和動態分析的新技術等。
金屬有機化學
研究金屬有機化合物[各種不同類型的C—M（雜原子）]的結構、合成、反應及其應用的科學。
主要的研究發展方向有：
1. 金屬有機化學基元反應及其機理；各種不同類型的C—H（C、雜原子）的選擇性形成、切斷。
2. 導向合成化學和聚合反應的金屬有機化學；金屬有機化合物的新型高效催化作用及其應用。
葯物化學和農葯化學
葯物化學是有機化學的一個重要分支，與生命科學密切相關。它是研究與人類疾病和健康、植物保護等生命現象有關的創新葯物研製的科學。
葯物化學的發展領域：
1. 高通量生物活性篩選；葯物作用靶點和基於構效關系指導下的分子設計和組合化學學庫設計。
2. 生化信息學的應用和創新、仿生及先導葯物的發現、開發。
3. 非傳統機制的葯物合成、分析和功能測試。
有機新材料化學
有機材料化學是研究以有機化合物為基礎的新型分子材料的開發的科學。現代科學技
術突飛猛進的發展，尤其是信息技術的發展，對材料科學提出了更高的要求，迫切需要研究新材料。相對於其他功能材料，以有機化學為基礎的分子材料具有以下的特點：1.化學結構種類繁多，給人們提供了很多發現新材料的機遇；2.運用現代合成化學的理論和方法，能夠有目的的改變分子的結構，進行功能組合和集成；3.運用組裝和質組裝的原理，能夠在分子層次上組裝功能分子，調控材料的性能。
有機材料化學的發展方向有以下：
1. 有機固體、半導體、超導體、光導體、非線性光學、鐵磁體、聚合物材料。
2. 具有特殊和潛在光、電、磁功能分子的合成和器件有序組裝。
3. 功能分子的結構、排列、組合和物化性能、機制的關系，新分子材料的設計和應用。

有機分離分析化學
研究有機物的分離、定性定量分析和結構解析的科學。
研究方向：
1. 基於近代光譜、波譜、色譜技術的進步對微（痕）量有機物的高效分析鑒定。
2. 復雜的生物活性大分子和混合物中的有效組份及環境樣品的分離分析方法的建立。
綠色化學
面對環境保護的重大壓力，綠色化學提出來一些新的觀念，起基本點是，通過研究和改進化學化工反應以及相關的工藝，從根本上減少以至消除副產物的生成，從源頭上解決環境污染的問題。以此為目的的研究所帶來的新的高效化工工藝也會大大提高經濟效益。可以看出，綠色化學是對世紀化學化工研究的重要發展方向，是實現可持續發展的重要保障。
本領域的發展和研究：
1.發展高效、高選擇性的「原子經濟性」反應其中，催化的不對稱合成反應仍是獲得單一性分子的方法之一，應加強有關的新反應、新技術、新配體及催化劑的研究，加強開發和改進與綠色有關的生物催化的有機反應的研究。
2.開發符合綠色化學要求的新反應以及相關的工藝降低或者避免使用對環境有害的原料，減少副產物的排放，直至實現零排放。
3. 環境友好的反應介質的開發和利用其中可包括水、超臨界流體、近臨界流體、離子液體等，以替代傳統反應介質的研究。
4.可重復使用材料、可降解材料和生物質的利用以及生活中廢棄物的再利用。
在我們的生活中，有機化學的身影無處不在。能否好好的利用和發展有機化學也將在一定程度上影響著我們生活水平的高低。相信隨著科學理論的發展，更多的基礎學科相互交融，將在更多的領域發揮更大的作用。

B. 葯物化學課程中通過哪些研究內容去發現一個安全有效的葯物

葯物發現的新方法及其優勢
根據葯物研究中採用的方法和技術特點,葯物研究的全過程大概可以分為三個主要階段:葯物發現;葯物的臨床前研究;葯物的臨床研究。過去，葯物的發現局限於對天然產物的提取物的篩選或從化合物的專利中尋找線索，而且化合物的合成也是一次只生產一種化合物，一次只發生一個反應，效率很低。

一、 化學基因組學的簡介
化學基因組學(chemogenomics) ，是聯系基因組和新葯研究的橋梁和紐帶。它指的是使用對確定的靶標蛋白高度專一的小分子化合物來進行基因功能分析和發現新的葯物先導化合物。化學基因組學整合了組合化學、基因組學、蛋白質組學、分子生物學、葯物學等領域的相關技術,採用具有生物活性的化學小分子配體作為探針,研究與人類疾病密切相關的基因、蛋白質的生物功能,同時為新葯開發提供具有高親和性的葯物先導化合物。
所謂化學基因組學葯物發現模式，就是首先通過功能基因組研究，從細胞和分子層次弄清疾病發生的機制與防治機理，發現並確證葯物作用的靶標，然後有目的的尋找葯物。化學基因組學葯物發現模式的一般程序包括靶點發現、組合化學合成、高通量篩選等。

二、 化學基因組學葯物發現模式的關鍵過程及其優勢
1． 靶點發現與葯物設計
尋找葯物靶點是新葯開發的第一步。人類基因計劃的研究結果為揭示人類疾病機理提供了大量的信息,這些與疾病相關的基因或者蛋白質都可以作為潛在的葯物靶點。利用基因與蛋白質的對應關系，分析蛋白的功能，明確其對應於何種疾病；並對蛋白質進行純化、結晶，利用X晶體衍射技術，確定蛋白的結構，從而尋找到葯物作用的靶點。
目前的一些基因組學技術為葯物最佳的靶標的確認提供了機遇。這些技術可以分為:致病蛋白質確認的綜合技術(global strategy) 和致病蛋白質部分表徵的靶標專一技術(target – specific strategy) 。前者著眼於葯物靶標的確認和序列分析方面,包括計算機同源校準,差示基因表達分析,整體蛋白組分析;後者則對基因功能給出合理的闡釋,包括基因敲除(gene knockout) ,反義mRNA 和核酶抑制以及計算機模擬對基因產物結構和功能的預測。在疾病細胞或動物模型的活性檢測及臨床研究中可以進一步了解靶點與疾病間的關系,實現對靶基因或蛋白質的功能分析,從分子水平上揭示疾病機理及其治療機制。
在靶標生物大分子的功能被闡明,三維結構被測定後,葯物分子的設計就可以開始了。隨著計算機科學的發展，出現了功能先進的圖形工作站，使得許多葯物分子設計的新方法快速發展。20世紀90年代，葯物分子設計已成為一種實用化的工具介入到了葯物研究的各個環節，並已成為創新葯物研究的核心技術這一。據統計，由於分子模擬和計算機輔助葯物設計的介入，使得葯物研發的周期縮短了0.9年。
葯物設計方法可分成兩類：基於小分子的葯物設計（LBDD）和基於受體的生物大分子結構的葯物設計（SBDD）。LBDD主要根據現有葯物的結構、理化性質與活性關系的分析，建立定量構效關系或葯效基團模型，預測新化合物的活性；SBDD根據受體生物大分子（蛋白質、核酸等）的三維結構（晶體結構、核磁共振結構、低溫電鏡結構或計算機模擬結構），用理論計算和分子模擬方法建立小分子-受體復合物的三維結構，預測小分子-受體的相互作用，在此基礎上設計與受體結合互補的新分子。
2． 組合化學合成
組合化學(combinatorial chemistry)最初是為了滿足高通量篩選技術對大量的新化合物庫的需求而產生的。它為高通量篩選提供了物質基礎,擴大了葯物篩選的范圍,適應了化學基因組學快速篩選的要求。組合化學可以通過可靠的化學反應系統合成大量的有機分子。根據同一種受體大分子的三維結構可設計出不同的先導化合物,每一個先導化合物可以作為一種母核( scaffold) ,然後對母核進行結構改造,用不同的基團和分子碎片由母核的不同部位向受體的不同方位「延伸」,這樣可得到不同的化合物。在葯物篩選過程中,不同分子結構的樣品庫,可用於不同疾病、不同模型的篩選。
組合合成在葯物發現方面應用最早的一個例子是在由Lilly研究實驗室發表的一篇文章中描述的肽庫合成。之後，又用於開發HIV蛋白酶的潛在五肽抑制劑。除了肽庫的合成，組合化學在其他化合物庫的合成上也取得了很大的進步。到目前為止，組合化學在發展了十餘年後，最大的貢獻是提供了一套全新的研究思維模式，即組合模式。組合化學的根本是如何從多樣性的化學庫中將最期望得到的分子篩選出來。
組合化學庫的合成通常使用固相化學技術。固相合成技術包括4個部分：（1）固定相；（2）連接基團；（3）活性官能團的選擇性保護和脫保護策略；（4）化學反應及條件優化。另外除了使用固相化學合成之外，組合化學有時候也採用液相法。有過有合適的化學條件，如產率很高或通過簡單的液液萃取就可以獲得產物，液相化合物庫合成也是極其合適的。
組合化學和與之相適應的篩選方法高通量篩選技術的有機結合,促進了新葯開發領域的發展,已經成為新葯發現和開發過程中的核心技術。尤其是小分子化合物庫的引入更是讓組合化學在葯物發現的領域更加具有現實意義。
3． 高通量篩選
高通量篩選(HTS) 是20 世紀後期發展起來的一項新技術,具有快速、微量、高特異性、高靈敏度、高度自動化和充分利用葯用資源的特點，常和組合化學聯合使用。HTS 是化學基因組學技術平台的關鍵技術,為葯物發現提供了新的途徑,提高了葯物篩選速度。例如利用功能超高通量篩選(uHTS) 鑒定出的腎上腺素G蛋白偶聯受(GPCR) 靶標的先導化合物的化學空間物理常數,與MDL 葯物資料庫(MDDR) 中調節同一靶標的已知化合物的參數進行比較,顯示新的先導化合物在化學空間上與以往的調節劑有所不同,同時顯示新的靶標作用,它給出了葯物發現和靶標確證的唯一可選擇的先導化合物結構。
高通量葯物篩選所採用的是細胞水平和分子水平的篩選模型,由這些模型所篩選出來的結果,要根據具體情況加以分析,而且需要採用必要的其他試驗方法加以驗證：
（1）樣品與靶點的相互作用。葯物的治療作用,多數是由於葯物與機體內生物大分子特定位點(靶點) 相結合而產生的。葯物與靶點相互作用,達到相互間結合,根據分子間相互作用的原理建立篩選模型,可以篩選出的與特定靶點具有親和力的樣品。
（2）對酶活性的影響。在以酶抑制葯為篩選目標進行篩選時,根據分子間相互作用原理篩選具有親和力的化合物,也可以根據酶活性作為檢測指標篩選影響酶活性的化合物。採用酶活性(觀察反應底物的減少或產物的增加) 作為觀察指標,可直接說明葯物的作用,這種篩選模型在高通量篩選中被廣泛採用。
（3）對細胞的作用。以整體細胞作為葯物作用的對象,觀察被篩選樣品對整體細胞的影響。這種作用方式可能是通過某一具體的靶點,也可能是作用於多靶點,其產生的效應是在整體細胞條件下獲得的,可以反映整體細胞對葯物作用的反應。
採用高通量篩選方法發現和開發葯物一般有如下幾個步驟：
（1）初篩和復篩。初篩以後,選擇具有活性的化合物,採用系列濃度,進行同一模型的復篩,闡明其對該靶點的作用特點、作用強度和量效關系,由此發現活性化合物(樣品) 。
（2）深入篩選。在初篩和復篩的基礎上,將得到的樣品,採用與初篩不同但相關的分子、細胞模型作進一步的篩選,包括證明樣品的選擇性、細胞毒性,以及其他性質。
（3）確證篩選。對深入篩選獲得的先導化合物或優化後被選定的活性最好的化合物進行更深入廣泛的研究,包括葯理作用、葯物代謝過程、一般毒性等多方面的篩選,以確定其開發前景。將符合要求的樣品確定為葯物候選化合物,進入開發研究程序,即臨床前研究,為臨床研究准備必要的資料。

三、總結
化學基因組學葯物發現模式作為一種葯物發現的新方法，結合了組合化學、高通量篩選、計算機輔助葯物設計、蛋白質組學等等技術，加快葯物發現的速度。另外，化學基因組學作為一種新的葯物研發模式,在小分子葯物研究中有獨特的優勢,促進了小分子葯物的開發進程。而葯物發現作為葯物研究的第一步，它的效率提高，使整個醫葯水平、制葯工業的發展上了一個新的台階。

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C. 什麼是高通量篩選什麼是組合生化

組合化學用來快速合成小分子化合物的庫，高通量篩選用來快速測試這些小分子的生物活性。
生物技術這個說法就大了，高通量篩選屬於生物技術，組合化學是屬於化學的。
新葯研發裡面，葯物化學一塊裡面組合化學在沒什麼活性數據的時候，是一個不錯的選擇，但是如果結構活性關系已經有了，合成就會更針對性，組合化學用處就少了。生物活性也可以不用高通量篩選，但是效率就太差了。

D. 組合化學的定義及特點

組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機械手結合一體，並在短時間內將不同構建模塊用巧妙構思，根據組合原理，系統反復連接，從而產生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫（compound library），然後，運用組合原理，以巧妙的手段對庫成分進行篩選優化，得到可能的有目標性能的化合物結構的科學。
組合化學與傳統合成有顯著的不同。傳統合成方法每次只合成一個化合物；組合合成用一個構建模塊的n個單元與另一個構建模塊的n個單元同時進行一步反應，得到n×n個化合物；若進行m步反應，則得到（n×n）m個化合物。有人作過統計，一個化學家用組合化學方法在2～6周的工作量，十個化學家用傳統合成方法要花費一年的時間才能完成。所以，組合化學大幅度提高了新化合物的合成和篩選效率，減少了時間和資金的消耗，成為20世紀末化學研究的一個熱點。
組合化學的合成技術及對傳統葯物合成化學的沖擊組合化學合成技術
組合化學合成包括化合物庫的制備、庫成分的檢測及目標化合物的篩選三個步驟。化合物庫的制備包括固相合成和液相合成兩種技術，一般模塊的制備以液相合成為主，而庫的建立以固相合成為主。
固相技術 液相技術
優點 純化簡單，過濾即達純化目的，反應完全；合成方法可實現多設計；操作過程易實現自動化 反應條件成熟，不需調整；無多餘步驟；適用范圍寬。
缺點 發展不完善；反應中，連接和切鏈是多餘步驟；載體與鏈接的范圍有限 ；反應可能不完全；純化困難；不易實現自動化。
1多針同步合成
多針同步合成是固相合成的基該方法。將96隻帶有載體針的小棒固定在同一塊板上，其位置與96孔滴度板相對應，然後在96個孔中分別加入不同的反應物及試劑，即可同步合成96個樣品。
Dewitt等對此法進行改進，使用下圖裝置（裝置圖 動畫），在玻璃管的上端加一個硅橡膠墊片，可用注射器加樣，管的外面有一個列管式夾層，可對反應物加熱或冷卻。
他們以此裝置合成40個乙醯脲衍生物和具有生理活性的1，4-苯並二氮卓衍生物。（反應式6-43 動畫）
2混合-分離隨機合成法
1991年Lam等報道了以樹脂為載體，進行隨機合成，可以同步合成上百萬個分子，並提出一珠一肽的概念。首先將19種保護的天然氨基酸分別連在樹脂上，混合脫除保護，再分成19份分別與19種保護氨基的氨基酸進行偶聯反應，可以得到19×19種連在樹脂上的二肽，如此進行五次，可合成出195=
2,476,099種連在樹脂上的側鏈保護的五肽，脫除側鏈保護但不從樹脂上切下，可得到由近2.5萬連在樹
脂上的不同肽段的五肽組成的肽庫。此法保證同一樹脂上的肽段序列是相同的，即「一珠一肽」。
用該肽庫與受體分子反應，可形成顯色絡合物的肽段樹脂就會由無色變為有色，在顯微鏡下把顯色的樹脂揀出，用8摩爾/升的鹽酸胍洗掉絡合物後，用微量多肽測序儀即可測出該肽序列。
Lam等用該法合成的五肽庫對抗β-內啡肽的單克隆抗體進行了親和性研究，找到天然抗原位點肽的六個有效類似物，還用該肽庫進行了結合抗生蛋白鏈菌素的研究，找到一些有結合作用的肽段。
（混分法示意圖）
一珠一肽法的優點是可以同步合成大量的化合物，並可對多種受體進行篩選，但只適合於合成能微量測定的樣品，如多肽和寡核苷酸，應用范圍不廣。
3編碼確定結構的同步合成
編碼確定結構的同步合成法在同步合成時，引入另一個容易合成且在合成後可以通過微量分析測定結構的分子，以該分子作為密碼來確定與其同時合成的目標分子的結構。
Mikolaiev 等在1993年報道了Selectide編碼合成方法，即在一個樹脂上合成一個非肽類化合物或其它不可測序的化合物時，在其上合成一個作為編碼用的多肽。
該法常用含多功能團的化合物如Lys等作為目標分子與編碼分子的連接點，每一個氨基酸代表目標分子中的一個組成部分，在混合-分離合成法中，每安裝一個構建模塊，就向目標分子的編碼臂上偶聯一個代表該構建模塊的氨基酸，合成並測定活性後，活性分子結構可以通過測定同一樹脂珠上多肽的序列而給出。
葯物的開發是一個耗時耗費的過程，據報道，一種新葯從開始研製到上市，需8～10年的時間，研究費用高達2～5億美元。葯物的研製歷程之所以這樣長，很重要的原因是先導化合物的發現與優化速度緩慢。組合化學能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度，從而大大加快了新葯的研製速度。
應用
1新材料的開發
十年來，已報道許多以組合化學方法開發的新材料，如抗磁材料、磷光材料、介電材料、鐵電材料、半導體、催化劑、沸石和聚合物及復合材料等。
2催化劑篩選
催化劑傳統的篩選法是試湊法，工作量大，效率不高。
科學家們用各種方法設計和建立了催化劑庫，對催化劑進行快速篩選，已取得不少成果。
美國Pure大學開發一種自動制備並檢測沸石分子篩的系統，每個式樣板有8～19個反應室（150-300微升），每次可同時試驗六塊板，產品用離心方法回收，最後形成的組合庫用X-射線散射技術檢測或用電子顯微鏡篩選，僅消耗很少試劑就取得很多數據。
由於催化反應是放熱反應，有活性的催化劑可紅外成相。Steven J.Taylor和James P.Morken利用紅外熱譜儀對載有3000多個潛在催化劑庫的聚合物珠進行篩選，找出兩個活性有機化合物作為親核醯化的有效催化劑。
Wilhelm F.Maier 和助手組裝了由37種氧化物組成的催化劑庫，測定其在100℃對己烯-1氫化的催化活性，紅外成相表明有四個點比襯底熱，即表明這四個點有活性。活性與非活性點溫差非常小，不到0.7℃，但像0.1℃的溫差也能可靠地檢測。
加州大學Selim M.Senkan教授發展了一基於激光的方法，以快速篩選環己烯脫氫成苯的固相催化劑庫，篩選出由80%鉑、10%鈀和10%銦組成的三元混合物，比庫中其他成員生成的苯多。66個成員庫使用全自動裝置制備，制備和篩選只需兩天半時間。
3新葯物的合成與篩選
迄今為止，組合化學最多的應用是新葯物的設計、合成和篩選方面。R.F.Service在Science撰文，認為組合化學方法創制的新葯將沖擊21世紀的葯物市場。美國及歐洲已涌現一批組合化學公司，杜邦制葯公司的研究者將組合化學（隨機設計，合理篩選）與合理葯物設計（合理設計，隨機篩選）兩種不同的方法聯用設計合成了新奇的膠原酶抑制劑，能夠抑制引起癌轉移和關節炎的膠原酶（Coll-agenases），這些工作有利於獲得更加有效的抑制癌細胞轉移和治療關節炎的新葯。
Beatrice Ruhland 以組合化學法，把同手性氨基酸衍生的胺鍵合到Tenta GelS樹脂上，並與非手性烯酮和芳香醛或α，β-不飽和醛發生環加成反應合成了一些3-氨基-2-氮雜環丁酮--制備α-醯胺基-β-內醯胺，包括許多重要的抗生素的前體。發現該反應有很高的cis選擇性，二種非對映體cis β-內醯胺比率為1:1到3:1。
1994年，Ellman小組應用多針同步合成系統二次共合成192種結構不同的1，4-苯並二氮雜卓衍生物，並測定了這些化合物對縮膽囊肽（CCK）A受體的結合作用。
Haskell-Luevano,C.等1999年報道以組合化學法固態合成951個化合物，這些化合物用顯色生物試驗在10μM測試，顯示對MC1R分型的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，一種鑒定結構為2的，對鼠的MC1R分型EC50為42.5μM，為進一步研究非肽雜環興奮劑提供新的起點。
4新農葯的合成和篩選
1962年，美國女作家蕾切爾·卡遜撰寫《寂靜的春天》一書，提出農葯殺害野生動物、危害兒童健康、污染表土的問題，引起各國的關注。隨後，一批高毒、高殘留農葯被禁用，並促使農葯的研究和生產向提高原葯固有的活性及其使用效率和效果，降低農葯用量，提高農葯對人、畜和作物的安全性，改善與環境的相容性，減少對非靶標生物和生態環境的負面影響的方向發展。
十年來，組合化學法結合高通量的篩選，大大加快農葯研究開發的速度，如艾格福公司每年可合成5萬個新化合物；諾華公司的篩選能力是每年10萬個新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的篩選能力從每年1萬個提高到10萬個，1998年為12萬個，2000年為20萬個。
John J.Parlow 利用分子反應活性的互補性/分子識別技術（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代雜環醯胺化合物，生物試驗結果表明化合物3有一定的除草活性。（反應式6-46 動畫）
他們把3（結構式3）分成兩部分。先對A部分的雜環進行改造，改變環上的原子和取代基，得到56個化合物，但生物試驗表明它們的活性不如3大；接著對B部分進行改造，以不同的取代基取代苯環C或D的不同部位，得到68個化合物，生物試驗表明化合物4（結構式4）的生物活性是3的4倍。
展望
21世紀是綠色化學的世紀。綠色化學要求將原子重新巧妙組合，實現零排放的原子經濟反應，生產環境友好產品。所以，組合化學是實現綠色化學的必經之路。
正如中國軍事醫學研究所胡文祥所長在《廣義組合化學》一文所指出的：任何成功的事情或事物都是巧妙的合理的組合。1234567七個音符可以組合成最美妙的音樂旋律，赤、橙、黃、綠、青、藍、紫七色光可以組合成美麗的畫卷和五彩繽紛的世界；喜、怒、哀、樂、悲、恐、驚七種感情可以組合成斑斕的人生。我們相信元素周期表上109種元素的巧妙組合，將為綠色化學、為美化地球環境譜寫不朽的篇章。組合化學從一誕生起，便顯示出強大的生命力，十餘年來，在有機（包括葯物）領域得到了蓬勃發展。21世紀的化學將更多地向生命、材料領域滲透，對於這個領域內的合成化學家來說，組合化學提供了一條新的化學合成思路。雖然還面臨著諸如缺乏系統有效的平行檢測手段等困難，但隨著電腦技術和自動化水平的提高及新型檢測儀器的研製，這些困難將逐步被解決。
作者：吉民 定價：¥ 35.00 元
出版社：化學工業出版社 出版日期：2004年06月
ISBN：7-5025-5500-5 開本：16 開
類別：有機化學化工 頁數：304 頁
簡介
本書從組合化學的角度出發，詳細分析了合成策略，以此為基礎著重介紹了固相組合和液相組合的合成方法、組合化學的篩選及低聚物的合成等內容。同時強調了組合化學在高通量篩選和新葯發現中的作用，並且對組合化學的進展做了展望。
目錄
第1章組合合成策略7
混合?裂分法7
樹脂珠技術9
茶葉袋法10
平行合成法10
使用樹脂珠的反應器械14
多中心合成法15
空間定位平行合成法15
混合試劑合成法16
參考文獻16
第2章組合合成方法——固相組合合成18
載體19
樹脂珠19
多針22
圓片24
薄片25
結合分子28
酸不穩定結合分子31
鹼不穩定結合分子34
安全制動結合分子37
氨基甲酸酯結合分子38
硅結合分子/無痕跡結合分子40
光不穩定結合分子41
烯丙基官能團化結合分子42
多處可裂（多官能團）結合分子42
多中心結構庫模板43
方酸44
經Baylis?Hillmann反應得到的模板45
2?溴乙醯基）吡咯作為模板51
用烯酮作為模板54
反應類型59
親電和親核取代反應60
取代反應63
雜環合成63
環加成反應66
縮合反應67
醯胺形成及相關反應69
及相關反應69
麥克爾加成69
烯烴形成69
氧化反應69
還原反應69
參考文獻70
第3章組合合成方法——液相組合合成76
與固相組合合成相比較77
混合物的合成78
已用於液相組合化學的反應80
醯化反應80
胺的磺化80
脲、硫脲和氨基甲酸酯的制備81
烷化和加成反應81
還原胺化81
胺的芳基化81
經縮合反應形成碳?碳鍵81
鈀催化的碳?碳鍵的形成81
氫化和還原81
多組分反應81
環化反應82
其他反應82
反應順序83
純化85
固相束縛試劑85
固相萃取86
液相萃取88
氟的合成89
在可溶性聚合物載體上的合成91
6樹枝狀載體93
高聚物試劑的使用94
參考文獻95
第4章組合化學庫的篩選97
混合物庫97
在珠篩選法97
解纏繞法98
編碼105
多處可裂的結合分子115
含單獨化合物的庫115
參考文獻116
第5章組合化合物庫的鑒定118
紅外光譜法（IR)118
傅里葉?紅外顯微鏡學118
衰減全反射光譜127
其他的紅外光譜方法129
核磁共振法130
在珠分析法130
高分辨質子魔角旋轉核磁共振133
3質譜138
組合化合物分析138
樣品分析與純化的高通量系統154
參考文獻160
第6章組合合成的低聚物165
6?1類肽165
亞單體法165
單體合成法167
3擬肽物167
徹底烷基化多肽168
類肽169
低聚氨基甲酸酯169
磺醯肽和插烯磺醯氨肽170
聚?N?醯胺172
寡脲174
線性寡脲174
低聚環脲和環硫脲174
硫脲175
脲類肽175
含雜環低聚物175
聚甲基吡咯和咪唑175
含噻唑環和?唑環的多肽176
寡聚四氫呋喃176
聚異?唑啉177
寡聚噻吩177
含吡咯啉酮的低聚物177
其他合成低聚物178
反假肽178
插烯多肽179
氮雜化物和氮雜多肽179
多肽180
四取代氨基酸的多肽180
聚羥基化合物181
多肽核酸181
肽鍵在一個位置上的修飾182
硫代醯胺假肽182
醯胺鍵被還原的多肽182
羥基醯胺鍵的多肽183
羥乙胺肽鍵電子等排體184
參考文獻184
第7章自動組合合成188
單個化合物的平行合成189
實驗室制備效率189
實驗室自動化設備190
分散型自動化系統191
中心控制和功能型多組分系統192
中心自動的樣品導向多組分系統192
高通量純化和分析193
自動純化193
微反應系統簡介194
參考文獻195
第8章組合生物合成196
克隆生物合成功能基因簇196
遺傳工程及新葯研究197
1靶向基因失活197
單基因表達198
基因簇的表達202
合成起始單位變異203
酶亞基的重組裝203
組合生物合成的應用212
寡糖類抗生素生物合成基因的運用212
其他來源基因的運用——地球上的新化合物212
對酶變換其底物特異性212
參考文獻213
第9章用作化學感測器的分子接受器215
超分子識別部位215
大環肽類217
組合接受器庫218
環肽作為化學感測器的超分子識別部位219
參考文獻222
第10章高通量篩選與新葯發現224
高通量葯物篩選224
對高通量篩選的要求225
高通量葯物篩選的組成226
化合物資源226
微反應系統227
篩選模型227
高靈敏度檢測系統229
自動化操作系統230
數據採集傳輸處理系統231
高通量篩選的特點231
高通量葯物篩選的過程232
高通量篩選系統簡介233
虛擬篩選234
參考文獻236
第11章催化反應的高通量實驗238
1HTE技術用於催化反應238
庫設計和試驗策略240
合成方法242
測試方法243
多路徑反應器244
參考文獻246
第12章計算機輔助化合物庫設計247
化合物庫設計理論248
相似性原則249
分子描述250
二維指紋250
三點葯效團251
其他描述251
分子相似性方法252
親和力指紋252
特徵樹253
碎片的自動化結構重合254
描述有效性研究254
和3D描述的對比254
隨機設計和合理化設計的比較255
三點葯效團和2D指紋比較256
局部相似——相似性半徑256
化合物選擇技巧257
設計組合化合物庫258
參考文獻262
第13章組合化學進展264
絲氨酸及半胱氨酸蛋白酶抑制劑265
真菌I型蛋白香葉基轉移酶（GGTase?1）抑制劑267
KDR受體酪氨酸激酶抑制劑268
自動形成靶向化合物庫設計270
優先GPCR配體272
拮抗劑274
胺的合成277
多樣性導向合成280
Katritsky苯並三唑固相合成法283
多組分縮合285

E. 組合化學的發展歷史

1963年，Merrifield利用固相技術合成了多肽，作到了產物與反應試劑的有效分離，為組合化學的發展奠定了基礎。
20世紀80年代中期以後，一些科學家開始將組合原理應用到化學合成領域（最初主要是肽庫的合成），其中以Houghten的「茶葉袋」（teabags）法和Furka的混分（mixand split）最具代表性，混分法的出現更是標志著組合化學進入了一個嶄新的發展階段。
近六七年來伴隨著電腦的普及和自動化水平的提高，組合化學由最初的葯物合成領域延伸到有機小分子及無機材料合成領域，大大加速了新葯、新材料的發現速度。

F. 什麼是組合化學

組合化學(combinatorialchemistry)是近十幾年來剛剛興起的一門新學科。經過短短的十餘年特別是近六七年的發展,組合化學已滲透到葯物、有機、材料、分析等化學的諸多領域,隨著自動化水平的提高,組合化學已成為目前化學領域最活躍的領域之一。

組合化學的出現大大加速了化合物的合成與篩選速度,有人作過這樣的統計:1個化學家用組合化學方法2～6周的工作量,就需要10個化學家用傳統化學方法花費一年的時間來完成。由此,組合化學對很多領域的化學合成方法帶來了沖擊。組合化學的出現是葯物合成化學上的一次革新,是近年來葯物領域的最顯著的進步之一,以至於國外許多醫葯公司的實驗室紛紛成立了專門從事組合化學的研究小組;組合化學出現以前,新材料的開發一直沿用試湊法(try and derror),效率很低,而且浪費了大量的人力、物力. 進入20世紀90年代以來,組合化學在材料合成領域取得了突破性進展,成為未來開發新材料的必由之路。正因如此,組合化學從其一誕生起,便引起了科學家的廣泛興趣,發展也可謂日新月異。本文擬從組合化學的發展歷史、原理、方法及應用等幾個方面做一簡單介紹。

1、組合化學的發展歷史

組合化學起源於人們對自然界認識、研究的加深。眾所周知,自然界僅有20種天然的氨基酸,而這些氨基酸卻組成了千千萬萬種形態、功能各異的蛋白質。原因有很多,其中很重要的一點就是氨基酸在構成蛋白質時,彼此之間有很多種不同的連接順序,這就是組合原理的體現。例如,20種氨基酸,根據組合原理,可形成206種不同的六肽(而且還不考慮空間構象)。1963年,Merrifield利用固相技術合成了多肽,作到了產物與反應試劑的有效分離,為組合化學的發展奠定了基礎。20世紀80年代中期以後,一些科學家開始將組合原理應用到化學合成領域(最初主要是肽庫的合成),其中以Houghten的「茶葉袋」(teabags)法和Furka的混分(mixand split);最具代表性,混分法的出現更是標志著組合化學進入了一個嶄新的發展階段。近六七年來伴隨著電腦的普及和自動化水平的提高,組合化學由最初的葯物合成領域延伸到有機小分子及無機材料合成領域,大大加速了新葯、新材料的發現速度。

2、組合化學的定義

我們可以為組合化學下這樣一個定義:組合化學是一門將化學合成、組合理論、計算機輔助設計及機械手結合一體,並在短時間內將不同構建模塊用巧妙構思,根據組合原理,系統反復連接,從而產生大批的分子多樣性群體,形成化合物庫(compound library),然後,運用組合原理,以巧妙的手段對庫成分進行篩選優化,得到可能的有目標性能的化合物結構的科學。

3、組合化學在有機領域的應用

組合化學在有機領域最引人注目的成就是對傳統葯物合成化學的沖擊。葯物的開發是一個耗時耗費的過程,據報道,一種新葯從開始研製到上市,需8～10年的時間,研究費用高達2～5億美元。葯物的研製歷程之所以這樣長,很重要的原因是先導化合物的發現與優化速度緩慢。組合化學能夠大大加快化合物庫的合成及篩選速度,從而大大加快了新葯的研製速度,經過十幾年的發展,組合化學方法已成為新葯研製的必由之路,它的出現被譽為近年來葯物合成領域的最顯著的進步之一。

4、展 望

組合化學從一誕生起,便顯示出強大的生命力,十餘年來,在有機(包括葯物)領域得到了蓬勃發展。21世紀的化學將更多地向生命、材料領域滲透,對於這個領域內的合成化學家來說,組合化學無疑為他們提供了一條新的化學合成思路。雖然目前還面臨著諸如缺乏系統有效的平行檢測手段等困難,但我們相信,隨著電腦技術和自動化水平的提高及新型檢測儀器的研製,這些困難將逐步被解決。21世紀的組合化學發展前景一片光明。

G. 計算機輔助葯物分子設計的目錄

第一章葯物研究及計算機輔助葯物分子設計1
第一節 葯物研究和開發的歷史及現狀1
第二節現代葯物研究的四大技術支柱3
一、分子生物學、基因組學及蛋白質組學3
二、組合化學5
三、高通量篩選6
四、與葯物研究相關的信息科學及技術7
第三節計算機輔助葯物分子設計11
一、概述11
二、CADD方法的分類12
第二章計算化學中的最優化方法17
第一節 引論17
一、 最優化問題概述17
二、 數學預備知識18
三、最優化條件26
第二節數值最優化方法30
一、最優化演算法的基本結構30
二、無約束問題的最優化方法33
第三章計算化學中的非數值最優化方法54
第一節引論54
一、計算復雜性54
二、局部搜索演算法56
三、組合優化問題演算法設計的思路58
第二節模擬退火63
第三節遺傳演算法77
第四節神經網路94
一、人工神經網路基本模型簡介94
二、用於優化計算的網路模型連續型Hopfield網路96
三、自組織網100
第四章分子力場和力場參數化106
第一節分子力場的勢函數形式108
第二節分子力場的分類115
一、 傳統力場115
二、第二代力場118
三、 通用力場120
四、其他力場121
第三節力場參數的擬合121
第五章構象分析方法139
第一節小分子的構象分析方法139
一、系統搜索方法139
二、片段連接方法142
三、隨機搜索方法143
四、距離幾何方法143
五、分子動力學方法146
六、基於遺傳演算法的構象分析方法148
第二節蛋白質結構的預測149
第六章分子動力學164
第一節積分方法165
第二節初始化167
第三節粒子受力的求算 169
第四節邊界條件173
第五節非鍵相互作用能的處理175
一、截斷值方法175
二、FMM方法177
三、Barnes?Huts演算法180
四、周期性邊界條件方法181
第六節約束條件動力學186
第七節恆溫和恆壓分子動力學188
第八節分子動力學軌跡分析189
第七章溶劑效應197
第一節顯示溶劑模型198
第二節連續介質模型199
一、表面加和模型199
二、泊松?玻耳茲曼模型202
三、GB/SA模型208
四、模型多級矩展開方法213
五、極化的連續介質模型213
六、SMx系列溶劑化模型215
第八章結合自由能計算218
第一節 引言218
一、 熵增加原理和Gibbs自由能218
二、受體?配體結合的親和力220
三、自由能計算方法的分類223
第二節自由能微擾和熱力學積分方法223
三、FEP和TI在葯物設計中的應用227
第三節基於主方程的自由能計算方法229
一、MM/PBSA方法的原理229
二、MM/PBSA方法的應用230
三、MM/PBSA方法的發展和完善232
第四節基於經驗方程的自由能預測234
一、B?hm的自由能預測模型234
二、Eldredge的自由能預測模型235
三、Head的自由能預測模型236
第五節LIE方法237
第九章定量構效關系方法研究246
第一節 二維定量構效關系方法246
一、Hansch法246
二、Free?Wilson法250
三、各種參數250
第二節建立定量構效關系模型的統計方法263
一、回歸分析263
二、遺傳演算法265
三、人工神經網路267
第三節三維定量構效關系方法268
一、距離幾何3D?QSAR268
二、分子形狀分析270
三、比較分子場分析方法272
四、虛擬受體方法277
第四節QSAR的應用281
一、2D?QSAR的應用281
二、3D?QSAR的應用287
參考文獻289
第十章 葯效團模型方法295
第一節葯效團模型的表達296
一、葯效特徵元素296
二、幾何約束299
第二節葯效團模型的識別300
一、葯效團識別的基本步驟301
二、分子疊合和活性構象301
第三節基於葯效團模型的資料庫搜索303
一、基於葯效團的資料庫搜索303
二、柔性構象搜索304
第四節葯效團識別系統305
一、Receptor305
二、Apex?3D306
三、DISCO307
四、GASP308
五、CATALYST309
六、幾種葯效團識別系統的性能比較311
第五節葯效團模型方法的應用314
一、Muscarinic M3受體拮抗劑的設計315
二、5?HT3受體拮抗劑的設計317
三、MC增生抑制劑的設計318
四、PKC抑制劑的設計319
五、HIV?1整合酶抑制劑的設計320
第十一章分子對接方法325
第一節分子對接的原理325
一、分子對接的理論基礎325
二、分子對接方法的分類326
三、分子對接方法中的重要問題326
第二節幾種有代表性的分子對接方法327
一、DOCK328
二、AUTODOCK332
三、FlexX335
四、Affinity337
五、LigandFit340
六、SFDOCK341
第三節虛擬篩選的策略343
第四節分子對接在葯物設計中的應用345
一、胸苷酸合成酶抑制劑的設計348
二、DHFR抑制劑的設計349
三、EGFR和抑制劑間相互作用模式的研究349
第十二章從頭設計方法354
第一節從頭設計方法的分類354
一、片段定位法355
二、位點連接法356
三、片段連接法357
四、逐步生長法360
第二節幾種重要的從頭設計方法362
一、GRID362
二、MCSS363
三、HINT365
四、LUDI366
五、Leapfrog369
第三節從頭設計在葯物開發中的應用371
一、fⅩa抑制劑的設計372
二、全新FKBP?12配體的設計373
第十三章分子三維結構資料庫和虛擬組合化學377
第一節三維結構資料庫378
一、劍橋結構資料庫379
二、國家癌症研究所380
三、Available Chemicals Directory 3D(ACD?3D)380
四、Available Chemicals Directory?Screening(ACD?SC)381
五、MDL Drug Data Report 3D(MDDR?3D)381
六、Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)381
七、類似物設計的結構資料庫BIOSTER382
八、Chapman & Hall Dictionary of Natural Proct(DNP)382
九、Metabolite382
十、Toxicity382
十一、中草葯三維結構資料庫383
第二節分子結構的拓撲表達和結構轉化385
一、分子結構的拓撲表達386
二、分子三維結構的轉化387
第三節資料庫搜索技術388
一、子結構匹配388
二、相似性搜索392
第四節重要的三維結構搜索系統395
一、MDL/Base395
二、Unity396
第五節計算組合化學方法396
第十四章葯代動力學特徵和毒性的預測405
第一節葯代動力學特徵的預測406
一、脂水分配系數406
二、腦血分配系數414
三、腸通透性420
四、水溶性422
第二節分子毒性的預測425
一、引論425
二、計算機輔助的化合物毒性預測方法427
三、常見化合物毒性預測軟體436
第十五章EGF?R和抑制劑間相互作用模式的研究447
第一節酪氨酸蛋白激酶447
一、PTK的結構特徵447
二、EGF?R的結構特徵448
三、EGF?R抑制劑的分類450
第二節苯胺喹唑啉類抑制劑的三維構效關系454
第三節EGF?R和喹唑啉類抑制劑結合模式的預測466
第十六章HIV?1蛋白酶抑制劑的設計476
第一節HIV?1病毒的結構和侵襲靶細胞的機制476
第二節基於HIV蛋白酶的抑制劑設計480
附錄一分子模擬方法中常用概念和名詞495
一、分子坐標表示495
二、分子表面498
三、分子圖形顯示模型500
四、量化計算常見術語簡介502
附錄二葯物分子設計中常用軟體列表505
1?大型分子模擬軟體系統505
2?小型分子模擬軟體系統507
3?小型葯物設計軟體系統508
4?常用量化計算軟體509
5?分子力學、分子動力學和蒙特卡羅模擬軟體510
6?QSAR和分子參數計算軟體513
7?葯效團模擬軟體518
8?分子對接軟體519
9?從頭設計方法522
10?分子相似性和差異性分析以及組合庫設計524
11?葯代動力學和毒性預測軟體526
12?蛋白質三維結構模建、結構評估和活性位點預測軟體529
13?資料庫搜索軟體532
14?分子疊合532
15?二維轉三維和文件格式轉換軟體533
16?分子顯示軟體534
17?求解PB方程的軟體536
18?化學軟體開發包536
19?國內主要軟體代理商的相關信息537

H. 多肽合成的基本原理是什麼

多肽合成

多肽合成又叫肽鏈合成，是一個固相合成順序一般從C端(羧基端)向N端(氨基端)合成。過去的多肽合成是在溶液中進行的稱為液相合成法。合肥合生生物多肽的合成主要分為兩條途徑:化學合成多肽和生物合成多肽。

多肽合成的原理

多肽合成就是如何把各種氨基酸單位按照天然物的氨基酸排列順序和連接方式連接起來。由於氨基酸在中性條件下是以分子內的兩性離子形式(H3+NCH(R)COO-)存在，因此，氨基酸之間直接縮合形成醯胺鍵的反應在一般條件下是難於進行的。

氨基酸酯的反應活性較高。在100℃下加熱或者室溫下長時間放置都能聚合生成肽酯，但反應並沒有定向性，兩種氨基酸a1和a2的酯在聚合時將生成a1a2…、a1a1…、a2a1…等各種任意順序的混合物。

為了得到具有特定順序的合成多肽，採用任意聚合的方法是行不通的，合肥合生生物而只能採用逐步縮合的定向多肽合成方法。一般是如下式所示，即先將不需要反應的氨基或羧基用適當的基團暫時保護起來，然後再進行連接反應，以保證多肽合成的定向進行。

式中的X和Q分別為氨基和羧基的保護基，它不僅可以防止亂接副反應的發生，還具有能消除氨基酸的兩性離子形式，並使之易溶於有機溶劑的作用。

Q在有的情況下也可以不是共價連接的基團，而是由有機強鹼(如三乙胺)同氨基酸的羧基氫離子組成的有機陽離子。Y為一強的吸電子基團，它能使羧基活化，而有利於另一氨基酸的自由氨基，對其活化羧基的羧基碳原子進行親核進攻生成醯胺鍵。

由此所得的連接產物是N端和C端都帶有保護基的保護肽，要脫去保護基後才能得到自由的肽。如果肽鏈不是到此為止，而是還需要從N端或C端延長肽鏈的話，則可以先選擇性地脫去X或Q，然後再同新的N保護氨基酸(或肽)或C保護的氨基酸(或肽)進行第二次連接，並依次不斷重復下去，直到所需要的肽鏈長度為止。

對於長肽的多肽合成來說，一般有逐步增長和片段縮合兩種伸長肽鏈的方式，前者是由起始的氨基酸(或肽)開始。每連接一次，接長一個氨基酸，後者則是用N保護肽同C保護肽縮合來得到兩者長度相加的新的長肽鏈。

對於多肽合成中含有谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸等等帶側鏈功能團的氨基酸的肽來說，為了避免由於側鏈功能團所帶來的副反應，一般也需要用適當的保護基將側鏈基團暫時保護起來。

多肽的固相合成

多肽的合成是氨基酸重復添加的過程，通常從C端向N端(氨基端)進行合成。多肽固相合成的原理是將目的肽的第一個氨基酸C端通過共價鍵與固相載體連接，再以該氨基酸N端為合成起點，經過脫去氨基保護基和過量的已活化的第二個氨基酸進行反應，接長肽鏈，重復操作，達到理想的合成肽鏈長度，最後將肽鏈從樹脂上裂解下來，分離純化，獲得目標多肽。

1、Boc多肽合成法

Boc方法是經典的多肽固相合成法，以Boc作為氨基酸α-氨基的保護基，苄醇類作為側鏈保護基，Boc的脫除通常採用三氟乙酸(TFA)進行。多肽合成時將已用Boc保護好的N-α-氨基酸共價交聯到樹脂上，TFA切除Boc保護基，N端用弱鹼中和。

肽鏈的延長通過二環己基碳二亞胺(DCC)活化、偶聯進行，最終採用強酸氫氟酸(HF)法或三氟甲磺酸(TFMSA)將合成的目標多肽從樹脂上解離。在Boc多肽合成法中，為了便於下一步的多肽合成，反復用酸進行脫保護，一些副反應被帶入實驗中，例如多肽容易從樹脂上切除下來，氨基酸側鏈在酸性條件不穩定等。

2、Fmoc多肽合成法

Carpino和Han以Boc多肽合成法為基礎發展起來一種多肽固相合成的新方法——Fmoc多肽合成法。

Fmoc多肽合成法以Fmoc作為氨基酸α-氨基的保護基。其優勢為在酸性條件下是穩定的，不受TFA等試劑的影響，應用溫和的鹼處理可脫保護，所以側鏈可用易於酸脫除的Boc保護基進行保護。

肽段的最後切除可採用TFA/二氯甲烷(DCM)從樹脂上定量完成，避免了採用強酸。同時，與Boc法相比，Fmoc法反應條件溫和，副反應少，產率高，並且Fmoc基團本身具有特徵性紫外吸收，易於監測控制反應的進行。Fmoc法在多肽固相合成領域應用越來越廣泛。

多肽液相分段合成

隨著多肽合成的發展，多肽液相分段合成(即多肽片段在溶液中依據其化學專一性或化學選擇性，自發連接成長肽的合成方法)在多肽合成領域中的作用越來越突出。其特點在於可以用於長肽的合成，並且純度高，易於純化。

多肽液相分段合成主要分為天然化學連接和施陶丁格連接。天然化學連接是多肽分段合成的基礎方法，局限在於所合成的多肽必須含半光氨酸(Cys)殘基，因而限定了天然化學連接方法的應用范圍。天然化學連接方法的延伸包括化學區域選擇連接、可除去輔助基連接、光敏感輔助基連接。

施陶丁格連接方法是另一種基礎的片段連接方法，其為多肽片段連接途徑開拓了更廣闊的思路。正交化學連接方法是施陶丁格連接方法的延伸，通過簡化膦硫酯輔助基來提高片段間的縮合率。

其他多肽合成方法

1、氨基酸的羧內酸酐法(NCA)

氨基酸的羧內酸酐的氨基保護基也可活化羧基。

NCA的原理:在鹼性條件下，氨基酸陰離子與NCA形成一個更穩定的氨基甲酸酯類離子，在酸化時該離子失去二氧化碳，生成二肽。生成的二肽又與其他的NCA結合，反復進行。

NCA適用於短鏈肽片段的多肽合成，其周期短、操作簡單、成本低、得到產物分子量高，在目前多肽合成中所佔比例較大，技術也較為通用。

2、組合化學法

20世紀80年代，以固相多肽合成為基礎提出了組合化學法，即氨基酸的構建單元通過組合的方式進行連接，合成出含有大量化合物的化學庫，並從中篩選出具有某種理化性質或葯理活性化合物的一套多肽合成策略和篩選方案。

組合化學法的多肽合成策略主要包括:混合-均分法、迭代法、光控定位組合庫法、茶葉袋法等。組合化學法的最大優點在於可同時合成多種化合物，並且能最大限度地篩選各種新化合物及其異構體。

3、酶解法

酶解法是用生物酶降解植物蛋白質和動物蛋白質，獲得小分子多肽。酶解法因其多肽產量低、投資大、周期長、污染嚴重，未能實現工業化生產。酶解法獲得的多肽能夠保留蛋白質原有的營養價值，並且可以獲得比原蛋白質更多的功能，更加綠色，更加健康。

4、基因工程法

基因工程法主要以DNA重組技術為基礎，通過合適的DNA模板來控制多肽的序列合成。有研究者通過基因工程法獲得了准彈性蛋白-聚纈氨酸-脯氨酸-甘氨酸-纈氨酸-甘氨酸肽(VPGVG)。

利用基因工程技術生產的活性多肽還有肽類抗生素、干擾素類、白介素類、生長因子類、腫瘤壞死因子、人生長激素，血液中凝血因子、促紅細胞生成素，組織非蛋白纖溶酶原等。

基因工程法合成多肽具有表達定向性強，安全衛生，原料來源廣泛和成本低等優點，但因存在高效表達，不易分離，產率低的問題，難以實現規模化生產。

5、發酵法

發酵法是從微生物代謝產物中獲得多肽的方法。雖然發酵法的成本低，但其應用范圍較窄，因為現在微生物能夠獨立合成的聚氨基酸只有ε-聚賴氨酸(ε-PL)、γ-聚谷氨酸(γ-PGA)和藍細菌肽。

合肥合生生物主要提供：多肽合成、定製多肽、同位素標記肽、人工胰島素、磷酸肽、生物素標記肽、熒游標記肽（Cy3、Cy5、Fitc、AMC等）、目錄肽、偶聯蛋白（KLH、BSA、OVA等）、化妝品肽、多肽文庫構建、抗體服務、糖肽、訂書肽、葯物肽、RGD環肽等。請移步網路搜「合肥合生生物」即可

I. 什麼是高通量篩選技術

以分子水平和細胞水平的實驗方法為基礎，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統執行試驗過程，以靈敏快速的檢測儀器採集實驗結果數據，以計算機分析處理實驗數據，在同一時間檢測數以千萬的樣品，並以得到的相應資料庫支持運轉的技術體系。

高通量篩選技術具有微量、快速、靈敏和准確等特點。簡言之就是可以通過一次實驗獲得大量的信息，並從中找到有價值的信息。

高通量篩選技術可以在短時間內對大量候選化合物完成篩選，經過近十年的發展，已經成為比較成熟的技術，不僅僅應用於對組合化學庫的化合物篩選，還更多地應用於對現有化合物庫的篩選。

(9)組合化學庫一般有多少分子擴展閱讀

目前世界各大葯物生產商都建立有自己的化合物庫和高通量篩選機構，對有潛力形成葯物的化合物進行篦梳式的篩選。

一個高通量葯物篩選體系包括微量和半微量的葯理實驗模型、樣品庫管理系統、自動化的實驗操作系統、高靈敏度檢測系統以及數據採集和處理系統，這些系統的運行保證了篩選體系能夠並行操作搜索大量候選化合物。

高通量篩選技術結合了分子生物學、醫學、葯學、計算科學以及自動化技術等學科的知識和先進技術，成為當今葯物開發的主要方式。完整的高通量篩選體系由於高度的整合和自動化，因而又被稱作「葯物篩選機器人系統」。

J. 葯物篩選的分類

高通量篩選最初是伴隨組合化學而產生的一種葯物篩選方式。1990年代末，組合化學的出現改變了人類獲取新化合物的方式，人們可以通過較少的步驟在短時間內同時合成大量化合物，在這樣的背景下高通量篩選的技術應運而生。高通量篩選技術可以在短時間內對大量候選化合物完成篩選，經過發展，已經成為比較成熟的技術，不僅僅應用於對組合化學庫的化合物篩選，還更多地應用於對現有化合物庫的篩選。世界各大葯物生產商都建立有自己的化合物庫和高通量篩選機構，對有潛力形成葯物的化合物進行篦梳式的篩選。
一個高通量葯物篩選體系包括微量和半微量的葯理實驗模型、樣品庫管理系統、自動化的實驗操作系統、高靈敏度檢測系統以及數據採集和處理系統，這些系統的運行保證了篩選體系能夠並行操作搜索大量候選化合物。高通量篩選技術結合了分子生物學、醫學、葯學、計算科學以及自動化技術等學科的知識和先進技術，成為當今葯物開發的主要方式。完整的高通量篩選體系由於高度的整合和自動化，因而又被稱作「葯物篩選機器人系統。 虛擬葯物篩選是葯物篩選技術發展的另一個方向，由於實體的葯物篩選需要構建大規模的化合物庫，提取或培養大量實驗必須的靶酶或者靶細胞，並且需要復雜的設備支持，因而進行實體的葯物篩選要投入巨額的資金，虛擬葯物篩選是將葯物篩選的過程在計算機上模擬，對化合物可能的活性作出預測，進而對比較有可能成為葯物的化合物進行有針對性的實體體篩選，從而可以極大地減少葯物開發成本。
根據計算原理，虛擬葯物篩選分為基於小分子結構的篩選和基於葯物作用機理的篩選兩類，前者通過對已知具有相同作用機理的化合物進行定量構效關系研究，繪制出葯物的葯效團模型，依照模型對化合物資料庫進行搜索，這種篩選技術本質上是一種資料庫搜索技術；後者主要應用分子對接技術，實施這種篩選需要獲知葯物作用靶標的分子結構，通過分子模擬手段計算化合物庫中的小分子與靶標結合的能力，預測候選化合物的生理活性。 建立合理的葯效團模型、准確測定或預測靶標蛋白質的分子結構、精確和快速地計算候選化合物與靶標相互作用的自由能變化是進行虛擬葯物篩選的關鍵，也是限制虛擬篩選准確性的瓶頸。雖然虛擬篩選的准確性有待提高，但是其快速廉價的特點使之成為發展最為迅速的葯物篩選技術之一。