化學葯品工藝驗證在哪裡

⑴ 化學葯物從實驗室開發到工業生產一般要經過哪些主要過程和階段

1、 新葯研發的探索階段：實驗室研究

該階段會採用反復分餾、多次重結晶、各種層析技術等一切分離純化手段，來制備少量的樣品供葯理篩選，很明顯這樣的合成方法與工業生產的差距很大。實驗室研究階段在化學葯研發流程中比較重要，這階段的主要任務有：

（1）了解合成路線是否存在知識產權問題、生產成本能否接受；

（2）合理設計化合物盡快完成該化合物的合成；

（3）採取各種手段，確證化合物的化學結構；

（4）測定化合物的主要物理參數；

（5）對化合物的合成方法不作過多的研究，只需要了解化合物的一般性質。

2、小量試制階段

新葯苗頭確定後，要進行小試研究，小試階段的主要任務是對實驗室原有的合成路線和方法進行全面、系統的改革，在改革的基礎上通過實驗室批量合成、積累數據，提出一條基本適合中試生產的合成工藝路線。

為了研究確定一條最佳的合成工藝路線需要做到：

（1）通過小試研究改掉實驗室的那些不符合工業生產的合成步驟和方法；

（2）在小試階段需要探明用工業級原料和溶劑對反應有無干擾，對產品的產率和質量有無影響；通過小試研究找出適合於用工業級原料生產的最佳反應條件和處理方法，達到價廉、優質和高產；

（3）通過小試找出原料和溶劑的回收套用方法，降低生產成本；

（4）通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參與的合成反應，選擇工藝路線時要考慮三廢問題。

3、 中試生產階段

根據小試實驗研究工業化可行的方案，進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律，並解決實驗室所不能解決或發現的問題，為工業化生產提供設計依據。

原料葯中試生產也是原料葯小試生產的擴大，中試生產的主要任務有以下幾點：

（1）驗證小試工藝路線是否符合工業化生產條件

考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合於工業生產。一個合格的工藝應當能夠穩定、連續地生產出符合質量要求的產品。

（2）驗證小試工藝路線的經濟性

驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求；

在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩定的數據。

（3）原料葯、中間體和產品的質量控制

根據中試研究的結果制訂中間體和成品的質量標准，以及分析鑒定方法。

（4）確定中試工藝參數

制備中間體及成品的批次一般不少於3-5批，以便積累數據，完善中試生產資料，為正式生產提供數據。工藝數據的積累至少具有兩方面的意義：一方面有助於判斷工藝的可行性、穩定性與產品質量的重現性之間的聯系，另一方面有助於過程式控制制方法和終點檢驗標準的建立。

（5）進行生產成本的核算

根據原材料、動力消耗和工時等，初步進行經濟技術指標的核算，提出生產成本，為正式生產提供最佳物料量和物料消耗。

（6）回收和套用試劑，並處理三廢

對各步物料進行步規劃，提出回收套用和三廢處理的措施。

（7）建立中試工藝規程

提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程，安全操作要求及制度。

中試平台是葯品產業化的孵化器，在科研和生產之間起著紐帶的作用，與葯品生產企業有著密不可分的關聯。中試平台實施GMP管理，為產業化提供了完善的產品標准和工藝規程，解決了規模生產的關鍵技術，對於中試平台規劃化管理、促進產品的可生產性、提高產品轉化率、保證產品質量等方面都有著非常重要的意義。

4、工業化生產階段

原料葯的工業化生產，其重要的目的主要有兩個，一是用於相應的制劑生產，二是以原料葯及化工原料的形式進行國內外銷售。在將工藝由實驗室轉向工廠、將樣品轉化成產品的過程中，最關鍵的階段無外乎路線優化階段，這是成功轉向生產的基石。

⑵ 工藝審核的內容有哪些

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⑶ 葯品包裝需要什麼認證

在生產葯品包裝材料之前必須要經過省級以上食品葯品主管部門（省食品葯品監督管理局）審查、驗收，同意之後，再辦理相關手續，包括「生產許可證」、「營業執照」資質審查。

即要求其提供「葯品生產企業許可證」、「葯品經營企業許可證」、「營業執照」、「法人委託書」等資質，並對中葯飲片要求提供貨樣，供以後校對供貨質量用。

葯品包裝材料的要求：

1、一定的機械性能包裝材料應能有效地保護產品，因此應具有一定的強度、韌性和彈性等，以適應壓力、沖擊、振動等靜力和動力因素的影響。

2、阻隔性能根據對產品包裝的不同要求，包裝材料應對水分、水蒸氣、芳香氣、異味、熱量等具有一定的阻擋。

3、良好的安全性能包裝材料本身的毒性要小，以免污染產品和影響人體健康；包裝材料應無腐蝕性，並具有防蟲、防蛀、防鼠、抑制微生物等性能，以保護產品安全。

4、合適的加工性能包裝材料應宜於加工，易於製成各種包裝容器應易於包裝作業的機械化、自動化，以適應大規模工業生產應適於印刷，便於印刷包裝標志。

5、較好的經濟性能包裝材料應來源廣泛、取材方便、成本低廉，使用後的包裝材料和包裝容器應易於處理，不污染環境、以免造成公害。

⑷ 葯品注冊檢驗可以在受理中啟動嗎

具有一定的風險，可暫不啟動。
12月20日，國家葯監局葯品審評中心（以下簡稱葯審中心）發布《葯品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（以下簡稱《程序》）。《程序》對葯品注冊核查與注冊檢驗啟動的原則、程序、時限和要求進行規定，自2022年1月1日起實施。《程序》明確，葯審中心基於風險決定是否啟動葯品注冊核查與注冊檢驗。基於品種因素和研發生產主體合規因素對相關葯品注冊申請啟動注冊核查進行風險等級劃分。對高風險等級的葯品注冊申請應當啟動注冊核查，對其他風險等級的葯品注冊申請按比例隨機啟動注冊核查。

《程序》詳細闡述啟動葯品注冊核查考慮的風險因素、葯品注冊申請啟動注冊核查的風險等級判定。啟動葯品注冊核查考慮的風險因素包括品種因素和研發生產主體合規因素，二者均依據風險程度分別劃分為高、中、低三個風險情形。品種因素高風險情形包括化學葯品創新葯和改良型新葯等4種上市許可注冊申請、涉及生產工藝重大變更的中葯注射劑等3種補充申請及其他應納入品種因素高風險的情形。研發生產主體合規因素風險情形的劃分主要考慮11個方面，其中僅用於中國注冊的生物等效性研究數據由境外臨床研究機構完成的等5個情形原則上屬於合規因素高風險情形。

綜合品種因素和研發生產主體合規因素的風險情形，葯學研製與生產現場、葯物臨床試驗現場啟動注冊核查的風險等級劃分為高、中、低三個等級。值得注意的是，存在合規因素高風險情形的研發生產主體，其合規因素風險等級可根據注冊核查情況等降級或保持不變。研發生產主體既往注冊核查過程中發現存在重大不合規問題，且經後續注冊核查發現仍存在相關問題的，其研發生產主體合規因素風險升級為高風險。根據《程序》，被國內外葯品監管機構發布警告信或告誡信等6種情形屬於重大不合規問題。

《程序》明確了注冊核查啟動原則和工作程序，包括對原料葯、輔料和葯包材的要求，指出對研發生產主體注冊核查被發現其存在真實性存疑、一致性或嚴重數據可靠性問題的，可對該主體涉及的其他在審的葯品注冊申請啟動有因檢查。

《程序》規定了葯品注冊檢驗啟動原則和工作程序。申請人完成支持葯品上市的葯學相關研究，確定質量標准，並完成商業規模生產工藝驗證後，方可在注冊申請受理前提出注冊檢驗申請。對於需要注冊檢驗的上市許可申請，申請人在受理前未提出葯品前置注冊檢驗的，在受理時向申請人開具注冊檢驗通知書，並告知葯品檢驗機構。

《程序》對工作時限和其他要求進行說明。葯審中心應在葯品注冊申請受理後40日內通知國家葯監局食品葯品審核查驗中心啟動注冊核查工作。對於需要補充臨床試驗研究的上市許可申請，申報資料顯示其申請葯品安全性、有效性、質量可控性等存在較大缺陷的，需啟動境外注冊核查的等5種情形的注冊申請，在受理後40日內可暫不啟動相關注冊核查。

⑸ 求原料葯分析方法學驗證方案

化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則
一、概述保證葯品安全、有效、質量可控是葯品研發和評價應遵循的基本原則，其中，對葯品進行質量控制是保證葯品安全有效的基礎和前提。為達到控制質量的目的，需要多角度、多層面來控制葯品質量，也就是說要對葯物進行多個項目測試，來全面考察葯品質量。一般地，每一測試項目可選用不同的分析方法，為使測試結果准確、可靠，必須對所採用的分析方法的科學性、准確性和可行性進行驗證，以充分表明分析方法符合測試項目的目的和要求，這就是通常所說的對方法進行驗證。方法驗證的目的是判斷採用的分析方法是否科學、合理，是否能有效控制葯品的內在質量。從本質上講，方法驗證就是根據檢測項目的要求，預先設置一定的驗證內容，並通過設計合理的試驗來驗證所採用的分析方法能否符合檢測項目的要求。方法驗證在分析方法建立過程中具有重要的作用，並成為質量研究和質量控制的組成部分。只有經過驗證的分析方法才能用於控制葯品質量，因此方法驗證是制訂質量標準的基礎。方法驗證是葯物研究過程中的重要內容。本指導原則重點探討方法驗證的本質，將分析方法驗證的要求與所要達到的目的結合起來進行系統和規律性的闡述，重點闡述如何科學合理地進行論證方案的設計。本指導原則主要包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個主要方面、方法驗證的具體內容、對方法驗證的評價等內容。本原則與其他相關技術指導原則一起構成較完整的質量控制指導原則。隨著我國新葯研發水平的不斷提高，對方法驗證的認識也會不斷深入，本指導原則將會逐步完善和修訂。由於生物製品和中葯的特殊性，本原則主要適用於化學葯品。二、方法驗證的一般原則原則上每個檢測項目採用的分析方法，均需要進行方法驗證。方法驗證的內容應根據檢測項目的要求，結合所採用分析方法的特點確定。同一分析方法用於不同的檢測項目會有不同的驗證要求。例如，採用高效液相色譜法用於制劑的鑒別和雜質定量試驗應進行不同要求的方法驗證，前者重點要求驗證專屬性，而後者重點要求驗證專屬性、准確度、定量限。三、方法驗證涉及的三個主要方面（一）需要驗證的檢測項目檢測項目是為控制葯品質量，保證安全有效而設定的測試項目。根據檢測項目的設定目的和驗證內容的不同要求，本指導原則將需驗證的檢測項目分為鑒別、雜質檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類。鑒別的目的在於判定被分析物是目標化合物，而非其它物質，用於鑒別的分析方法要求具有較強的專屬性。雜質檢查主要用於控制主成分以外的雜質，如有機雜質、無機雜質等。雜質檢查可分為限度試驗和定量試驗兩種情況。用於限度試驗的分析方法驗證側重專屬性和檢測限。用於定量試驗的分析方法驗證強調專屬性、准確度和定量限。定量測定包括含量測定、制劑的溶出度測定等，由於此類項目對准確性要求較高，故所採用的分析方法要求具有一定的專屬性、准確度和線性。其他特定檢測項目包括粒徑分布、旋光度、分子量分布等，由於這些檢測項目的要求與鑒別、雜質檢查、定量測定等有所不同，對於這些項目的分析方法驗證應有不同的要求。（二）分析方法本指導原則所指分析方法是為完成上述各檢測項目而設定和建立的測試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數、試劑、系統適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測試結果的報告等。測試方法可採用化學分析方法和儀器分析方法。這些方法各有特點，同一測試方法可用於不同的檢測項目，但驗證內容可不相同。（三）驗證內容驗證內容包括方法的專屬性、線性、范圍、准確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統適用性等。四、方法驗證的具體內容（一）專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質、降解物、輔料等）可能存在下，採用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質的特性。通常，鑒別、雜質檢查、含量測定方法中均應考察其專屬性。如採用的方法不夠專屬，應採用多個方法予以補充。1、鑒別反應鑒別試驗應確證被分析物符合其特徵。專屬性試驗要求證明能與可能共存的物質或結構相似化合物區分，需確證含被分析物的供試品呈正反應，而不含被測成分的陰性對照呈負反應，結構相似或組分中的有關化合物也應呈負反應。2、雜質檢查 作為純度檢查，所採用的分析方法應確保可檢出被分析物中雜質的含量，如有關物質、重金屬、有機溶劑等。因此雜質檢查要求分析方法有一定的專屬性。在雜質可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質，證明雜質與共存物質能得到分離和檢出，並具適當的准確度與精密度。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不同、或具較強分辨能力的方法進行結果比較來確定。或將供試品用強光照射，高溫，高濕，酸、鹼水解及氧化的方法進行破壞（制劑應考慮輔料的影響），比較破壞前後檢出的雜質個數和量。必要時可採用二極體陣列檢測和質譜檢測，進行色譜峰純度檢查。3、含量測定含量測定目的是得到供試品中被分析物的含量或效價的准確結果。 在雜質可獲得的情況下，對於主成分含量測定可在供試品中加入雜質或輔料，考察測定結果是否受干擾，並與未加雜質和輔料的供試品比較測定結果。在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可採用另一個經驗證了的或葯典方法進行比較，比對兩種方法測定的結果。也可採用破壞性試驗（強光照射，高溫，高濕，酸、鹼水解及氧化），得到含有雜質或降解產物的試樣，用兩種方法進行含量測定比較測定結果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。（二）線性線性系指在設計的測定范圍內，檢測結果與供試品中被分析物的濃度（量）直接呈線性關系的程度。線性是定量測定的基礎，涉及定量測定的項目，如雜質定量試驗和含量測定均需要驗證線性。應在設計的測定范圍內測定線性關系。可用一貯備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測物質濃度系列進行測定，至少制備5個濃度。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應信號可經數學轉換，再進行線性回歸計算，並說明依據。（三）范圍范圍系指能夠達到一定的准確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區間。范圍是規定值，在試驗研究開始前應確定驗證的范圍和試驗方法。可以採用符合要求的原料葯配製成不同的濃度，按照相應的測定方法進行試驗。范圍通常用與分析方法的測試結果相同的單位（如百分濃度）表達。涉及到定量測定的檢測項目均需要對范圍進行驗證，如含量測定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質定量試驗等。范圍應根據劑型和（或）檢測項目的要求確定。1、含量測定范圍應為測試濃度的80％～100％或更寬。2、制劑含量均勻度范圍應為測試濃度的70％～130％。根據劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，必要時，范圍可適當放寬。3、溶出度或釋放度對於溶出度，范圍應為限度的±20％；如規定限度范圍，則應為下限的-20％至上限的+20％。對於釋放度，如規定限度范圍為，從1小時後為20％至24小時後為90％，則驗證范圍應為0～110％。4、雜質雜質測定時，范圍應根據初步實測結果，擬訂出規定限度的±20％。如果含量測定與雜質檢查同時測定，用面積歸一化法，則線性范圍應為雜質規定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准確度准確度系指用該方法測定的結果與真實值或認可的參考值之間接近的程度。有時也稱真實度。一定的准確度為定量測定的必要條件，因此涉及到定量測定的檢測項目均需要驗證准確度，如含量測定、雜質定量試驗等。准確度應在規定的范圍內建立，對於制劑一般以回收率試驗來進行驗證。試驗設計需考慮在規定范圍內，制備3個不同濃度的試樣，各測定3次，即測定9次，報告已知加入量的回收率（％）或測定結果平均值與真實值之差及其可信限。1、含量測定原料葯可用已知純度的對照品或符合要求的原料葯進行測定，或用本法所得結果與已建立准確度的另一方法測定的結果進行比較。制劑可用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，必要時，與另一個已建立准確度的方法比較結果。2、雜質定量試驗雜質的定量試驗可向原料葯或制劑中加入已知量雜質進行測定。如果不能得到雜質，可用本法測定結果與另一成熟的方法進行比較，如葯典方法或經過驗證的方法。如不能測得雜質的相對響應因子，可在線測定雜質的相關數據，如採用二極體陣列檢測器測定紫外光譜，當雜質的光譜與主成分的光譜相似，則可採用原料葯的響應因子近似計算雜質含量（自身對照法）。並應明確單個雜質和雜質總量相當於主成分的重量比（％）或面積比（％）。（五）精密度精密度系指在規定的測試條件下，同一均質供試品，經多次取樣進行一系列檢測所得結果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標准偏差或相對標准偏差表示。用標准偏差或相對標准偏差表示時，取樣測定次數應至少6次。精密度可以從三個層次考察：重復性、中間精密度、重現性。1、重復性重復性系指在同樣的操作條件下，在較短時間間隔內，由同一分析人員測定所得結果的精密度。重復性測定可在規定范圍內，至少用9次測定結果進行評價，如制備3個不同濃度的試樣，各測定3次，或100％的濃度水平，用至少測定6次的結果進行評價。2、中間精密度中間精密度系指在同一實驗室，由於實驗室內部條件改變，如時間、分析人員、儀器設備、測定結果的精密度。驗證設計方案中的變動因素一般為日期、分析人員、設備。3、重現性指不同實驗室之間不同分析人員測定結果的精密度。當分析方法將被法定標准採用時，應進行重現性試驗。（六）檢測限檢測限系指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但不一定要准確定量。該驗證指標的意義在於考察方法是否具備靈敏的檢測能力。因此對雜質限度試驗，需證明方法具有足夠低的檢測限，以保證檢出需控制的雜質。1、直觀法 直觀評價可以用於非儀器分析方法，也可用於儀器分析方法。檢測限的測定是通過對一系列已知濃度被測物的試樣進行分析，並以能准確、可靠檢測被測物的最小量或最低濃度來建立。2、信噪比法用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與雜訊信號進行比較，計算可檢出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1時相應的濃度或注入儀器的量確定檢測限。其他方法有基於工作曲線的斜率和響應的標准偏差進行計算的方法等。無論用何種方法，均應用一定數量的試樣，其濃度為近於或等於檢測限，進行分析，以可靠地測定檢測限。（七）定量限定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定的准確度和精密度。定量限體現了分析方法是否具備靈敏的定量檢測能力。雜質定量試驗，需考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質能夠被准確測出。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。1、直觀法 直觀評價可以用於非儀器分析方法，也可用於儀器分析方法。定量限一般通過對一系列含有已知濃度被測物的試樣進行分析，在准確度和精密度都符合要求的情況下，來確定被測物能被定量的最小量。2、信噪比法用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與雜訊信號進行比較，計算出可檢出的最低濃度或量。一般可信噪比為10：1。其他方法有基於工作曲線的斜率和響應的標准偏差進行計算的方法等。無論用何種方法，均應用一定數量的試樣，其濃度為近於或等於定量限，進行分析，以可靠地測定定量限。 （八）耐用性耐用性系指測定條件發生小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。耐用性主要考察方法本身對於可變試驗因素的抗干擾能力。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。典型的變動因素包括：液相色譜法中流動相的組成、流速和pH值、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號的色譜柱、固定相、擔體、柱溫、進樣口和檢測器溫度等。經試驗，應說明小的變動能否符合系統適用性試驗要求，以確保方法有效。（九）系統適用性試驗對一些儀器分析方法，在進行方法驗證時，有必要將分析設備、電子儀器與實驗操作、測試樣品等一起當作完整的系統進行評估。系統適用性便是對整個系統進行評估的指標。系統適用性試驗參數的設置需根據被驗證方法類型而定。色譜方法對分析設備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應進行該指標驗證，並將系統適用性作為分析方法的組成部分。具體驗證參數和方法參考中國葯典有關規定。五、方法再驗證在某些情況下，如原料葯合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法發生部分改變等，均有必要對分析方法再次進行全面或部分驗證，以保證分析方法可靠，這一過程稱為方法再驗證。再驗證原則：根據改變的程度進行相應的再驗證。當原料葯合成工藝發生改變時，可能引入新的雜質，雜質檢查方法和含量測定方法的專屬性就需要再進行驗證，以證明有關物質檢查方法能夠檢測新引入的雜質，且新引入的雜質對主成份的含量測定應無干擾。當制劑的處方組成改變、輔料變更時，可能會影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測定的准確度，因此需要對鑒別、含量測定方法再驗證。當原料葯產地來源發生變更時，可能會影響雜質檢查和含量測定的專屬性和准確度，因此需要對雜質檢查方法和含量測定方法進行再驗證。當質量標准中某一項目分析方法發生部分改變時，如採用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發生改變，則需要重新進行檢測限、專屬性、准確度、精密度、線性等內容的驗證，證明修訂後分析方法的合理性、可行性。同樣，已有國家標準的葯品質量研究中，基於申報的原料葯合成工藝、制劑處方中的輔料等一般無法保證與已上市葯品的一致性，需對質量標准中部分項目進行方法的再驗證。方法再驗證是對分析方法的完善過程，應根據實際改變情況進行再驗證，從而保證所採用的分析方法能夠控制葯品的內在質量。六、對方法驗證的評價對於方法驗證，有以下幾個方面值得關注。（一）有關方法驗證評價的一般考慮總體上，方法驗證應圍繞驗證目的和一般原則來進行，方法驗證內容的選擇和試驗設計方案應系統、合理，驗證過程應規范嚴謹。並非每個檢測項目的分析方法都需進行所有內容的驗證，但同時也要注意驗證內容應充分，足以證明採用的分析方法的合理性。如雜質限度試驗一般需要驗證專屬性和檢測限，而對於精密度、線性、定量限等涉及定量測定的項目，則一般不需要進行驗證。（二）方法驗證的整體性和系統性方法驗證內容之間相互關聯，是一個整體。因此不論從研發角度還是評價角度，方法驗證均注重整體性和系統性。例如，對於鑒別項目所需要的專屬性，一般一種分析方法不太可能完全鑒別被分析物，此時採用兩種或兩種以上分析方法可加強鑒別項目的整體專屬性。在方法驗證內容之間也存在較多的關聯性，可以相互補充。如原料葯含量測定採用容量分析法時，由於方法本身原因，專屬性略差，但假如在雜質檢測時採用了專屬性較強的色譜法，則一般認為整個檢測方法也具有較強的專屬性。總之，由於實際情況較復雜，在方法驗證過程中，不提倡教條地去進行方法驗證。此外，越來越多的新方法不斷被用於質量控制中，對於這些方法如何進行驗證需要具體情況具體分析，而不能照搬本指導原則。七、參考文獻1.FDA.Guidance for Instry:analytical proceres and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Proceres3.ICH Q2B.Validation of Analytical Proceres:Methodology4.中國葯典2000年版二部附錄.葯品質量標准分析方法驗證八、著者化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則課題研究組化學葯物質量控制分析方法驗證技術指導原則起草說明

一、背景資料關於方法驗證，美國、歐盟等葯政管理當局出台了相關指導性文件，對方法驗證的具體內容進行了闡述和規定[1-3]，中國葯典2000年版二部附錄亦收載了葯品質量標准分析方法驗證內容[4]。為葯品研發和注冊申請提供技術指導。但目前我國葯物研究中，在質量研究部分，方法學驗證方面還存在較多的問題，主要表現在：方法驗證設計不科學、驗證不充分、試驗過程不規范、驗證數據不合理、忽視方法再驗證等。產生上述問題的原因之一是，已有的國內外指導原則主要告知研發者如何做，卻較少闡述深層次的原因，研發者在葯物研究時往往不知技術要求背後深層次的原因。針對這種情況，本指導原則重點探討方法驗證的本質，將分析方法驗證的要求與所要達到的目的結合起來進行系統和規律性的闡述，重點闡述如何科學合理地進行論證方案的設計，希望能對研發提供技術參考。二、本指導原則內容設置的考慮本指導原則包括方法驗證的一般原則、方法驗證涉及的三個主要方面、方法驗證的具體內容、對方法驗證的評價等內容。內容編排上，先闡述方法驗證的一般規律和基本要素，然後對方法驗證的具體內容進行闡述，以對一般規律有更深刻的理解。對方法驗證的評價體現了葯物研究的整體性和系統性，符合葯物研究規律，希望從評價角度給研發者以有益的啟示。三、方法驗證的一般原則該部分內容重點闡述對方法驗證的一般認識和原則要求。強調驗證內容應根據檢測項目的要求，同時考慮所採用分析方法的特點來進行。根據驗證內容的不同要求，本文將檢測項目分成鑒別、雜質檢查、定量測定、其他特定檢測項目等四類，簡要敘述了各自特點及對方法驗證的要求。本文所採取的分類方式是參考了FDA有關指導原則[1]的分類，經重慶會議討論後確定。四、方法驗證的具體內容此部分內容以驗證內容為主線，明確各驗證內容的含義，根據檢測項目的不同類型和要求，具體闡述方法驗證的試驗設計思路。此部分主要內容參考了國內外有關文獻[1-4]，並結合了實際情況加以制訂。五、關於方法再驗證在實際審評工作中，該方面遇到了較多的問題，因此單列一節，希望引起研發企業的重視。原料葯的合成路線改變、制劑處方改變；已有國家標准葯品如何進行方法驗證的問題；檢測方法發生部分改變時；本節以上述情況舉例說明如何進行方法再驗證六、對方法驗證的評價此部分內容主要闡述了評價方法驗證的基本觀點，注重方法驗證的整體性和綜合性。也希望通過該部分撰寫啟發研發企業系統地進行方法驗證。七、與其他指導原則的關聯性問題本指導原則與質量標准建立、有機溶劑研究、雜質研究等相關指導原則具有相關性，不應孤立地看待本指導原則。

⑹ 制葯企業實施GMP的三要素是什麼

制葯企業實施GMP的三要素是：硬體設施、軟體系統、高素質人員。

⑺ 驗證從哪工序開始(化學原料葯GMP)

新葯生產工藝必須按注冊工藝；老品種生產工藝可不按注冊工藝，但必須從形成關鍵結構的反應步驟開始。——驗證必須包括完整的生產工藝。——設備驗證實際上是性能確認，重點是結合工藝驗證考察其適用性，關鍵是一些監控反應參數的儀表必須校驗。

⑻ 採用濕法制粒工藝時,如果葯物的化學穩定性較差,需要在哪些環節採取什麼手段來

摘要：隨著2010版GMP的實施，國家食品葯品監督管理局對制葯行業的監管力度逐漸加大，對制葯企業葯品的製造過程的監管越來越嚴格。文章根據筆者實際生產中的切身體會，從制備濕顆粒、選用篩網、乾燥物料等常見控制因素進行了探討，分析了壓片生產過程中可能發生問題的常見影響因素，並提出了相關控制措施，以保證葯品生產的質量。
關鍵詞：片劑；濕法制粒工藝；影響因素；控制措施；葯品質量 文獻標識碼：A
中圖分類號：TQ460 文章編號：1009-2374（2015）24-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.24.031
片劑是目前品種最多、產量最大、使用最廣泛的劑型之一，片劑的制備分為直接壓片法和制粒壓片法，後者根據生產工藝又分為濕法制粒工藝和干法制粒工藝，而傳統的濕法制粒工藝仍然是葯品生產中的主流工藝。濕法制粒工藝是在將原輔料加工成葯物粉末，再加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法，具有生產工藝成熟，顆粒質量好，生產效率高、壓縮成型性好等優點，在醫葯工業中應用最為廣泛。片劑的製造過程一般可分為原輔料處理，稱量，制粒，乾燥，混合，壓片，包衣等過程，行業流傳著這樣一句話：制粒是龍頭，壓片是核心，包裝是鳳尾，可見其中制粒過程在整個片劑生產中起到舉足輕重的作用，但如何做好軟材，獲得顆粒，至今教科書上只有一段含義極深的「握之成團、觸之即散」，未曾詳述。針對壓片時易出現的諸如裂片、粘沖、重量差異大、溶出度不合格等情況，如果在制粒過程中控制好原輔料粉碎、濕顆粒制備、篩網的目數、乾燥水分，獲得更適宜的顆粒，可能對壓片有一定的幫助，減少或避免壓片出現上述問題。
1 原輔料的預處理
原輔料在濕法混合制粒生產前，一般均需經過粉碎過篩處理。壓片過程中常出現的一些不合格現象，如混合不均勻、裂片、粘沖或溶出度不合格等情況，都與原輔料在預處理時的粉碎細度不夠密切相關。若原輔料為鱗片狀或針狀結晶，出現上述偏差的可能性會更為明顯。傳統工藝預處理粉碎過篩時的篩網一般選用80目或100目的篩網，但隨著設備及原料工藝的進步，傳統工藝上選擇粉碎過80目篩網的原料現在大部分都能過100目篩網，而粉碎過100目篩網後的細粉出現上述現象幾率大為減少，因此原輔料的細度通過100目篩正逐步取代採用80目過篩的工藝。
2 稱量
因為每料重量增加或減少都會造成後續其他工藝條件的改變，從而造成顆粒質量的不穩定，可能造成葯片裂片、脆碎度超標，崩解遲緩或溶出度降低等一系列問題，所以每次投料量不能夠隨意調整，若遇特殊情況下因根據工藝驗證來確認稱量重量。
3 制備顆粒
現在高速濕法混合制粒機是制粒生產中大多採用的設備，這種制粒機相對於傳統意義上混合機加整粒機，但實際上很多廠家因為品種處方問題或對於高質量的追求，並未因此而淘汰整粒機，而高速濕法混合制粒機只被當作傳統的混合機在使用，而後通過整粒獲得更加均勻的顆粒。影響濕顆粒質量的工藝條件主要有黏合劑的溫度、用量、加入方法、制粒機的攪拌切碎轉速、攪拌切碎時間等眾多因素。
3.1 黏合劑的溫度
黏合劑的溫度是放大生產中最難以控制的指標參數，想要精確掌握每一次加入黏合劑前都控制溫度的一致性幾乎不可能。因此大部分品種不會將溫度作為控制指標，但在實際生產中發現，澱粉漿溫度對某些特殊品種確有較大影響，對這些品種而言，溫度就需要明確要求，正常情況下溫度越低黏合性越大，葯片的脆碎度越低；澱粉漿溫度越高黏合性越小，葯片的溶出度越高。因此，在某些使用澱粉漿做黏合劑的工藝中，應對黏合劑的溫度有一定的控制。
3.2 黏合劑的用量
黏合劑的用量對濕顆粒的影響是最明顯的，因此其用量也作為重要的控制參數，一般黏合劑用量越大，顆粒密度和硬度越高，但是黏合劑用量往往隨著原輔料批次之間的差異也會有輕微的變化，這需要根據不同品種在長期的生產過程中不斷積累。對於調整軟材松緊度，在合理的范圍內，通過增加黏合劑用量的方法優於增加攪拌時間的方法。
3.3 黏合劑的濃度
一般黏合劑濃度越大，黏性越大，與其用量關系密不可分，大部分廠家在通過驗證後獲得黏合劑濃度時不會選擇調整濃度，而是通過調節黏合劑用量來控制軟材，通常黏合劑濃度會作為固定值寫入工藝規程中，不會用其來調整濕顆粒質量，在此不多加贅述。
3.4 黏合劑的加入方式
使用高速濕法混合制粒機制粒，黏合劑的加入方式一般有兩種，一種是停機狀態，打開制粒機機蓋，將黏合劑直接倒入，這種方法黏合劑不易分散，制粒時易造成局部濃度偏高，顆粒松緊不均，產生的後果是壓出的片子崩解或溶出差異較大；另一種是不停機狀態，利用黏合劑加料斗，打開加料閥，在攪拌運行過程中加入，這種加料方法可避免局部不均勻的情況，能夠使顆粒更均勻，但由於對黏合劑種類要求，設備設計或操作習慣等原因，限制了第二種加漿方式在生產中的使用。
3.5 攪拌轉速與切碎轉速的選擇
制粒時軟材的成型性與高速混合制粒機的攪拌與切碎轉速的選擇直接相關，其對顆粒質量影響較大，更是直接的影響壓出的片子的質量。目前，高速濕法混合制粒機的攪拌電機有雙速和變頻調速兩種，其中雙速分為低速和高速，變頻調速是使用手動調速，但手動調速一定程度上會影響顆粒質量，所以變頻調速的高速混合制粒機一般是設定攪拌轉速和運行時間，啟動自動運行程序，以降低人為差異。對於品種個體來說，實際上變頻仍被作為雙速使用，但對某些特殊品種而言，運行相同時間，可以通過調高轉速來獲得適中的軟材，從而避免長時間攪拌造成軟材過緊。
3.6 攪拌切碎時間的選擇
影響軟材質量至關重要的一項工藝參數就是攪拌切碎的時間，其參數的設定直接決定製粒工藝的成敗，攪拌轉速和切碎轉速雖然可以變頻調速，但是大部分工藝選擇定值以減少差異，為了獲得更為合適的軟材，選擇通過調整時間來獲得適宜的軟材。通常情況下，攪拌切碎時間短，會造成顆粒的密度、硬度、均勻度降低，壓片時會出現裂片、均勻度不合格等情況；攪拌切碎時間過長，則造成顆粒的密度、硬度加大，壓片時可能出現軟材失敗，片劑崩解時間延長、溶出度不合格等問題。 4 整粒設備及整粒技巧
目前濕法制粒選擇的整粒設備分為多功能整粒機和搖擺式整粒機，多功能整粒機優點是效率高，操作使用方便，缺點是由於人工加料對加料量及加料速度的差異，顆粒的均勻性稍微差一些；搖擺式整粒機的優點是整出的顆粒相對均勻，對於人工加料量及加料速度的差異性相對小一些，缺點是效率較低及使用一次性篩網拆裝均較為不便。顆粒大小不勻，易導致差異超限，可控制整粒篩網目數及轉速得以改善，通常情況下，若濕顆粒較緊，可以考慮提高轉速、選擇較大篩網、減少每次加料量，若顆粒較松，可以考慮降低轉速、選擇較小篩網、增加每次加料量等。此外，在篩網的選擇上，往往有不銹鋼篩網和尼龍材質的篩網可供選擇，根據生產經驗及軟材性質，黏性軟材選擇不銹鋼篩網較宜，而乾性軟材則選擇尼龍篩網更為適宜，搖擺式顆粒機還可以考慮篩網安裝的松緊來調節以獲得適宜的顆粒。
5 乾燥
乾燥效果的直觀體現是顆粒水分，顆粒水分作為顆粒質量的一項重要的評價因素，該參數的合理控制與否直接影響壓片時片劑的外觀、脆碎度等質量指標。一般情況下，壓片時出現裂片情況可以考慮是否顆粒水分偏低造成的，而壓片時若發生粘沖則需考慮是否因為顆粒水分偏高造成。顆粒水分的控制指標一般通過工藝驗證初步確定，但水分往往難以重現，需要收集數據後制定水分控制范圍。傳統的乾燥方式大多採用沸騰乾燥，其影響因素包括蒸汽壓力、乾燥溫度、乾燥時間、乾燥顆粒的重量等工藝參數，顆粒水分的控制多採用快速水分測定儀，一位熟練的操作人員可以經過長期生產實踐，將每一次乾燥的物料水分控制在理想的范圍內，這樣能夠有效的提高生產效率，其能夠較好的控制水分除了長期的經驗以外，最核心的數據來源與乾燥時間和乾燥的物料溫度。
6 乾燥顆粒的整粒
與濕顆粒整粒相同的是影響干顆粒質量的工藝參數一般是整粒篩網目數和轉速，為保證壓片時生產的順利進行，獲得最適宜的顆粒粒度分布這是最後一次調整的機會，通過選用不同的篩網目數和轉速，會對乾燥後的顆粒產生明顯的影響。一般情況下，顆粒較緊時，選擇篩網較小，顆粒較松時，選擇篩網較大。但是通常情況下，這不會作為一個成熟工藝的選擇，想獲得較好的顆粒仍是通過制備軟材的工序上多研究改善。
7 混合
影響顆粒質量的混合工藝參數一般是混合物料量、混合機轉速和混合時間，混合物料量通過工藝驗證確認後為定值，混合機的轉速可能因為設備的磨損造成混合機轉速的漂移，而影響混合均勻程度，需要生產前的設備點檢及設備的周期性確認，為最大程度的保證顆粒的混合均勻程度，獲得質量均一的產品，需要通過工藝驗證獲得混合時間。充分的混合時間是保證潤滑劑在干顆粒中的分散程度的有效保障，否則潤滑劑會在干顆粒混合過程中形成靜電吸附團，從而影響顆粒質量。
8 結語
本文從片劑濕法制粒工藝穩定性幾種常見影響因素及其控制措施考慮，對各個步驟在放大生產中易出現的問題做一淺析，對於預防壓片生產過程中可能發生的問題，保證葯片質量，提高勞動生產率具有十分重要的意義。制葯企業在生產中應嚴格遵守國家政策法規，按批準的處方、工藝組織生產，使生產的葯品質量合格穩定，充分保障公眾用葯的安全有效。
參考文獻
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⑼ 如何工藝驗證，工藝參數是有范圍的，但驗證時生產工藝不可能和參數范圍完全一致

工藝參數確認的重點應該放在產品的質量上,確認的目的主要是為了建立能夠保證最終產品質量的設計空間。在保證產品質量特性的基礎上建立恰當的設計空間（Design Space），在同時滿足安全環保收率等要求的前提下盡可能得到比較寬泛的操作范圍。如果在提出的參數范圍的測試中達到失敗邊際，那麼范圍必須定的更窄直到確定可接受的參數范圍。

工藝驗證:

1、工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。（中國2010版GMP）

2、收集並評估從工藝設計階段一直到商業化生產的數據，用這些數據確立科學證據，證明該工藝能夠始終如一地生產出優質產品。(FDA2011工藝驗證指南）

3、書面化的證據，證明工藝在所建立的參數范圍內能有效和重復生產出符合預期標准和質量屬性的醫葯產品。(EU 2012工藝驗證指南)

4、規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標准和質量屬性的產品。（PIC/S 2001）

(9)化學葯品工藝驗證在哪裡擴展閱讀

葯品工藝驗證一般分為二個階段：同步三批為第一階段；持續工藝驗證為商業化生產每一個批次納入驗證為第二階段。本文闡述第一階段工藝驗證方案，第二階段工藝驗證不作闡述。第一階段同步驗證需列出批量與預計生產時間。

本處以第一步合成反應單元操作為例，探討其單元操作驗證方案。合成反應單元操作目的：通過化學反應，使其生成物濃度達到98%，其反應物殘留小於2%。

⑽ 化學葯品的處方工藝

注射劑品種審評
1、分類：大容量注射劑（≥50ml）
小容量注射劑（≤20ml）
2、評價劑型選擇合理性考慮因素
由穩定性優先考慮轉變為無菌保證水平為首先考慮因素
改變劑型沒有明顯益處的品種不批准。
3、劑型選擇的一般原則
● 首先要考慮備選劑型可採用滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型能採用終端滅菌工藝。
● 對於有充分的依據證明不適宜採用終端滅菌工藝且臨床上必須注射給葯的品種，可考慮選擇採用無菌生產工藝的劑型。通常無菌生產工藝僅限於粉針劑或部分小容量注射劑。
● 大容量、小容量注射劑和粉針劑之間互改，所該劑型的無菌保證水平不得低於原劑型。
規格設計審評
1、以葯典收載或已經上市規格為合理性依據。
2、按照用法用量判斷不合理的規格。
3、嚴格按照說明書的用法用量判斷規格的合理性。
4、已完成臨床試驗，如規格不合理，不批准生產，要求修訂規格。
5、按照公斤體重給葯或速度給葯批中（單詞用葯的劑量存在不確定性），原創葯品上市規格（常指進口或國外上市規格）如能滿足用法用量基本需求，應視為規格設置的重要依據，如不能滿足用法用量基本需求，一臨床應用的實際需要出發，一般按照成人體重（60公斤）計算臨床用量，據此判斷規格的合理性。
6、注射劑一般不主張開發成大輸液，如果原發廠家有輸液劑型，其規格嚴格按照已上市的規格確定，不增加新的規格。
原料葯合成工藝審評
1、反應步驟要求
●歐盟要求3步反應，美國要求至少1步反應（均不包括成鹽/酸和精製）。
● CDE原料葯合成中至少應包括3步反應（包括成鹽/酸和精製），即申報工藝至少提供一步合成步驟（有共價鍵形成的反應）。
● 外購粗品直接精製到原料葯的方式不認可。（無機鹽除外）
2、 一步合成工藝審評原則
● 對於申報生產的品種，應以補充資料的形式要求提供一步工藝中起始原料詳細資料，如詳細工藝路線，使用的有機溶劑和有關物質情況等，並對起始原料制定嚴格的內控標准，其中有機溶媒、有關物質和含量測定需經方法學驗證。如不能提供相關的資料，則建議修改合成路線。
● 對於申報臨床的品種，在對終產品進行了嚴格的質量研究的前提下，可以將此問題留在批件中。
3、文獻處理原則：一般工藝資料應提供文獻依據
4、外購中間體處理原則：含多個手性中心葯物的手性中間體、一部合成的復雜中間體、或者動物組織體液提取的多組分生化葯的中間體，需要結合工藝過程來控制，這種情況下，一般要求提供上述中間體的制備路線，工藝、所用有機溶媒情況，質控方法等。
5、原料葯批准生產後改變工藝（常為縮短）
● 首先，要求提供外購中間體的詳細制備工藝，並與原申報的工藝進行比較。
● 如果工藝沒有改變，則為保證該外購中間體的質量，申報單位應制訂詳細的質量標准，對工藝設計的有關物質及殘留做必要的控制，並對終產品進行嚴格的質量研究，保證其質量不低於原工藝產品。
● 如果工藝有改變，則除以上要求外，還應對該外購中間體或終產品進行結構確證。
● 其次，為保證外購中間體質量的穩定，申報單位應固定外購中間體的生產廠家與制備工藝，如有變更，則應以補充申請的形式進行申報。
制劑中原料葯來源審評
● 因歷史原因，一些已批上市的制劑採用了按內控標准批準的原料葯（甚至無合法來源），後續仿製的制劑如採用需同時申報原料葯。
● 如採用原料的前體為原料，通過制劑過程製得目標制劑，根據相關法規要求，上述研究不能獲准，而應採用直接的原料制備制劑，並提供原料的合法來源。
● 制劑（含復方制劑）中含有無機鹽類原料葯，但這些原料葯有些無合法來源（國內為批准或者已經上葯典，但國內無廠家生產），如未注射劑，應同時申報原料葯，如不同時申報，則不批准。如為口服制劑暫不作要求。
● 在注冊過程中，不得更換原料來源：確需更換的，申請人應當先撤回原注冊申請，更換原料葯後，按原程序申報。
● 直接採用口服用原輔料生產注射劑：應對原料葯進行精製，按照注射用的要求，對標准進行提高，制訂內控標准。
制劑中輔料來源審評
輔料的來源應包括：
● 生產企業（來源證明——購買發票、供貨協議等）
● 質量標准
● 檢驗報告
●批准文號（非強制要求）
1、避免使用不常見的特殊輔料和有活性作用的輔料，如必須使用均需提供相關的支持性資料（證明在所選用量下，輔料不表現出特定的生理活性）。
2、無葯用標準的輔料，首先關注是否有在該給葯途徑、用量的確切依據，然後再審核其內控標準是否可行，並將這些評價意見清晰地反映在專業審評報告中。
3、一般有食品添加劑標準的輔料可以作為口服葯用輔料。
4、對注射劑中的輔料更應重視。有使用依據但尚無符合注射用標準的輔料，需提供詳細的精製工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。
首次應用於注射途徑輔料，要求同時進行輔料注冊。
5、對於已有國家葯用標準的輔料，應採用已批準的葯用輔料，不採用其他途徑批準的產品（化工試劑或食品等）
6、可允許未提供用於調節pH值的鹽酸、氫氧化鈉的來源和質量標准（僅限上述兩個），如用磷酸或碳酸氫鈉等調節pH均需發布要求提供相關資料。
活性炭吸附處理原則
● 活性炭的用量一般為溶液總量的0.1%～1.0%（g /ml），對於最低使用濃度， CDE沒有強制規定。
● 一般注射液工藝中均要求活性炭處理步驟，如活性炭吸附較大，導致不採用活性炭吸附步驟，常需發補。
1、 為採用吸附工藝的處理原則
（1） 活性炭處理比較困難（脂肪乳注射液）或吸附非常大，通過對原、輔料的控制達到注射劑要求（鞥加細菌內毒素），也可以達到對終產品的控制。
（2） 經過試驗研究，確定一定濃度的活性炭對主要存在吸附，可以先用適量的注射用水溶解其他輔料後脫碳，再在脫碳的溶液中加入主葯溶解後精濾（一般對小規格注射劑認可）
（3） 如果主葯需要脫色或活性炭的濃度和用量又不能降低，可根據吸附量，適當增加主葯投料量，確保中間體和成品含量在質量標准規定的范圍內。增加主要投料量一般不超過標准中含量限度的上限。
2、 不認可的處理原則
（1） 通過終產品細菌內毒素/熱原控制工藝：規格較小且臨床用量低，如樣品經細菌內毒素或熱原控制合格，工藝曾被認可，現在這個處理原則已被否定。
（2） 超濾控制：超濾膜孔徑為0.001～0.02μm，能除去熱原，但對主葯成分截留較嚴重，不經濟，局限性打。化學葯品注射液中一般不認可。
（3） 工藝中若未採用活性炭處理的，為保障終產品的熱原符合要求，需補充完善工藝增加除熱原的工藝步驟。
配伍穩定性試驗審評
根據臨床說明書進行配伍穩定性研究。如果根據已上市產品的信息，已經可以確定主葯同常規的輸液之間無相互作用，並且產品處方中用到的也是注射制劑的常規輔料，可不必補充進行配伍穩定性研究。其他條件下，可根據評價的需要考慮。
審評要求處方合理
1、對比原料葯和制劑制備及儲存過程中有關物質變化情況，如制劑明顯的增加，或制定限度或測定結果明顯高於已批同品種的有關物質，常被認為本品處方和工藝過程不合理，建議對處方進行適當修改以增加產品的穩定性。
2、申報生產處方與申報臨床處方不一致，一般採用非書面補充資料。
增加規格處理原則
1、判斷增加規格的合理性。
2、需提供原規格和新增規格處方工藝的對比資料。
3、增加規格產品的處方和工藝與原規格基本一致，可不進行質量研究（必須進行穩定性考察）