研究蛋白折疊有什麼物理意義

⑴ 為什麼說體外蛋白質復性或折疊，與細胞內蛋白質的折疊

因為體內蛋白質折疊是在催化劑幫助下進行的。

體外隨機引發重組以單鏈DNA為模板， 配合一套隨機引物， 先產生大量互補於模板不同位點的短DNA 片段。

由於鹼基的錯配和錯誤引發，這些短DNA 片段中也會有少量的點突變，在隨後的PCR反應中， 它們互為引物進行合成，再組裝成完整的基因長度。如果需要可反復進行上述過程，直到獲得滿意的進化酶性質。

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蛋白酶的穩定性主要體現在對pH值的穩定性和熱穩定性兩方面，其對生物催化效率有著重要影響．酶穩定性的提高是蛋白質體外定向進化的重要應用之一。

蛋白質體外定向進化可以有效地提高酶活性、解除抑製作用。2012 年，有報導利用epPCR 方法對植酸酶進行進化後，與出發菌相比，突變酶的比活力增強了61%，酶與底物親和力增加了53%，催化效率提高了84%。

⑵ 闡述蛋白質各級結構的特點,建成能量和對蛋白質功能形成的意義

蛋白質的生物活性不僅決定於蛋白質分子的一級結構，而且與其特定的空間結構密切相關。異常的蛋白質空間結構很可能導致其生物活性的降低、喪失，甚至會導致疾病，瘋牛病，Alzheimer's 症等都是由於蛋白質折疊異常引起的疾病。蛋白質如何在細胞內正確地折疊？為什麼這個過程有時會失敗？過去四十年間關於蛋白質折疊過程的研究集中在當變性劑被緩沖液稀釋後變性的蛋白質如何再重新折疊這一問題上。但是這樣的體外研究與真正的細胞內情況相去甚遠。強調活體細胞內的蛋白質正常折疊、異常折疊的研究，尤其是折疊催化劑、分子伴侶和大分子的參與是這一領域目前的研究熱點。在功能和結構細節上闡明關於蛋白質折疊的過程將對相關疾病的預防和治療有重要意義。

肽單位（peptide unit）:又稱為肽基（peptide group），是肽鍵主鏈上的重復結構。是由參與肽鏈形成的氮原子，碳原子和它們的4個取代成分：羰基氧原子，醯氨氫原子和兩個相鄰α-碳原子組成的一個平面單位。

蛋白質一級結構（primary structure）：指蛋白質中共價連接的氨基酸殘基的排列順序。

蛋白質二級結構（protein在蛋白質分子中的局布區域內氨基酸殘基的有規則的排列。常見的有二級結構有α-螺旋和β-折疊。二級結構是通過骨架上的羰基和醯胺基團之間形成的氫鍵維持的。

蛋白質三級結構（protein tertiary structure）: 蛋白質分子處於它的天然折疊狀態的三維構象。三級結構是在二級結構的基礎上進一步盤繞，折疊形成的。三級結構主要是靠氨基酸側鏈之間的疏水相互作用，氫鍵，范德華力和鹽鍵維持的。

蛋白質四級結構（protein quaternary structure）:多亞基蛋白質的三維結構。實際上是具有三級結構多肽（亞基）以適當方式聚合所呈現的三維結構。

超二級結構（super-secondary structure）:也稱為基元(motif).在蛋白質中，特別是球蛋白中，經常可以看到由若干相鄰的二級結構單元組合在一起，彼此相互作用，形成有規則的，在空間上能辨認的二級結構組合體。

結構域（domain）:在蛋白質的三級結構內的獨立折疊單元。結構域通常都是幾個超二級結構單元的組合。

二硫鍵（disulfide bond）:通過兩個（半胱氨酸）巰基的氧化形成的共價鍵。二硫鍵在穩定某些蛋白的三維結構上起著重要的作用。

范德華力（van der Waals force）:中性原子之間通過瞬間靜電相互作用產生的一弱的分子之間的力。當兩個原子之間的距離為它們范德華力半徑之和時，范德華力最強。強的范德華力的排斥作用可防止原子相互靠近。

α-螺旋（α-heliv）:蛋白質中常見的二級結構，肽鏈主鏈繞假想的中心軸盤繞成螺旋狀，一般都是右手螺旋結構，螺旋是靠鏈內氫鍵維持的。每個氨基酸殘基（第n個）的羰基與多肽鏈C端方向的第4個殘基（第4+n個）的醯胺氮形成氫鍵。在古典的右手α-螺旋結構中，螺距為0.54nm，每一圈含有3.6個氨基酸殘基，每個殘基沿著螺旋的長軸上升0.15nm.

β-折疊（β-sheet）: 蛋白質中常見的二級結構,是由伸展的多肽鏈組成的。折疊片的構象是通過一個肽鍵的羰基氧和位於同一個肽鏈的另一個醯氨氫之間形成的氫鍵維持的。氫鍵幾乎都垂直伸展的肽鏈，這些肽鏈可以是平行排列（由N到C方向）或者是反平行排列（肽鏈反向排列）。

β-轉角（β-turn）：也是多肽鏈中常見的二級結構,是連接蛋白質分子中的二級結構（α-螺旋和β-折疊），使肽鏈走向改變的一種非重復多肽區，一般含有2～16個氨基酸殘基。含有5個以上的氨基酸殘基的轉角又常稱為環（loop）。常見的轉角含有4個氨基酸殘基有兩種類型：轉角I的特點是：第一個氨基酸殘基羰基氧與第四個殘基的醯氨氮之間形成氫鍵；轉角Ⅱ的第三個殘基往往是甘氨酸。這兩種轉角中的第二個殘侉大都是脯氨酸。

蛋白質在細胞和生物體的生命活動過程中，起著十分重要的作用。生物的結構和性狀都與蛋白質有關。蛋白質還參與基因表達的調節，以及細胞中氧化還原、電子傳遞、神經傳遞乃至學習和記憶等多種生命活動過程。在細胞和生物體內各種生物化學反應中起催化作用的酶主要也是蛋白質。許多重要的激素，如胰島素和胸腺激素等也都是蛋白質。此外，多種蛋白質，如植物種子（豆、花生、小麥等）中的蛋白質和動物蛋白、乳酪等都是供生物營養生長之用的蛋白質。有些蛋白質如蛇毒、蜂毒等是動物攻防的武器。

⑶ 誰知道蛋白質的折疊現象怎麼研究嗎

研究蛋白質的折疊，是生命科學領域的前沿課題之一。蛋白質是一種生物大分子，基本上是由20種氨基酸以肽鍵連接成肽鏈。肽鏈在空間捲曲折疊成為特定的三維空間結構，包括二級結構和三級結構二個主要層次。有的蛋白質由多條肽鏈組成，每條肽鏈稱為亞基，亞基之間又有特定的空間關系，稱為蛋白質的四級結構。所以蛋白質分子有非常特定的復雜的空間結構。

通過「蛋白質結構預測」破譯「第二遺傳密碼」，是蛋白質研究最後幾個尚未揭示的奧秘之一。天津大學和中國科學院生物物理所的科學家已經做出了優秀的研究成果。他們預測，蛋白質的種類雖然成千上萬，但它們的折疊類型卻只有有限的650種左右。我國科學家在分子伴侶和折疊酶方面有特色的研究成果，也已經贏得了國際同行的注意。

外界環境的變化可以導致蛋白質空間結構的破壞和生物活性的喪失，但卻並不破壞它的一級結構（氨基酸序列），這稱為蛋白質的變性。變性的蛋白質往往成為一條伸展的肽鏈，在一定的條件下可以重新折疊成原有的空間結構並恢復原有的活性。對蛋白質變性作用的認識是我國科學家吳憲在三十年代首先提出的。 蛋白質異常的三維空間結構可以引發疾病，瘋牛病、老年性痴呆症、囊性纖維病變、家族性高膽固醇症、家族性澱粉樣蛋白症、某些腫瘤、白內障等等都是「折疊病」。造成瘋牛病的Prion病蛋白可以感染正常蛋白而在蛋白質之間傳染。研究蛋白質的折疊問題不僅具有重大的科學意義，而且在醫學和在生物工程領域具有極大的應用價值。

1分子生物學的中心法則

五十年代初運用X射線衍射技術解出了生命遺傳物質脫氧核糖核酸（DNA）分子的三維空間結構，闡明了生物遺傳的分子基礎，揭示了這個最主要的生命活動的本質，從而開創了在分子水平上認識生命現象的新學科———分子生物學。分子生物學的出現是經典生物學轉變成近代生物學的里程碑。 盡管自然界的生物物種千千萬萬，生命現象繁雜紛飛，在分子水平研究生命，使我們認識到各種生命現象的基本原理卻是高度一致的！從最簡單的單細胞生物到最高等的人類，它們最基本最重要的組成物質都是蛋白質和核酸。核酸是生物體遺傳信息的攜帶者，所有生物體能世代相傳，就是依靠核酸分子可以精確復制的性質。蛋白質則是生命活動的主要承擔者。所有的生命活動，呼吸、運動、消化……甚至感知、思維和學習，無一例外是依靠蛋白質來完成的。 蛋白質是一種生物大分子，基本上是由20種氨基酸以肽鍵連接成肽鏈。肽鍵連接成肽鏈稱為蛋白質的一級結構。不同蛋白質其肽鏈的長度不同，肽鏈中不同氨基酸的組成和排列順序也各不相同。肽鏈在空間捲曲折疊成為特定的三維空間結構，包括二級結構和三級結構二個主要層次。有的蛋白質由多條肽鏈組成，每條肽鏈稱為亞基，亞基之間又有特定的空間關系，稱為蛋白質的四級結構。所以蛋白質分子有非常特定的復雜的空間結構。每一種蛋白質分子都有自己特有的氨基酸的組成和排列順序，由這種氨基酸排列順序決定它的特定的空間結構，這就是榮獲諾貝爾獎的著名的Anfinsen原理。蛋白質分子只有處於它自己特定的三維空間結構情況下，才能獲得它特定的生物活性；三維空間結構稍有破壞，就很可能會導致蛋白質生物活性的降低甚至喪失。

二十世紀生物學領域最重要的成就之一，是繼DNA雙螺旋結構的發現總結出分子生物學的中心法則，揭示生命遺傳信息傳遞的方向和途徑。近半個世紀以來對闡明中心法則有關問題有傑出貢獻而獲得諾貝爾獎的學者先後多達34位。分子生物學的中心法則簡單表達如下：

分子生物學的中心法則中，DNA和核糖核酸（RNA）的復制、DNA轉錄成RNA、RNA逆轉錄成DNA以及以信使RNA為模板翻譯成多肽鏈的過程和機制基本上已經闡明。但從多肽鏈折疊成蛋白質的過程，即所謂「新生肽的折疊」問題，是中心法則至今留下的空白，又是從「遺傳信息」到「生物功能」的關鍵環節，有待我們在21世紀去解決。

2蛋白質折疊與「折疊病」

人們對由於基因突變造成蛋白質分子中僅僅一個氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂「分子病」，如地中海鐮刀狀紅血球貧血症就是因為血紅蛋白分子中第六位的谷氨酸突變成了頡氨酸。現在則發現蛋白質分子的氨基酸序列沒有改變，只是其結構或者說構象有所改變也能引起疾病，那就是所謂「構象病」，或稱「折疊病」。

大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為Prion的蛋白質的感染引起的，這種蛋白質也可以感染人而引起神經系統疾病。在正常機體中，Prion是正常神經活動所需要的蛋白質，而致病Prion與正常Prion的一級結構完全相同，只是空間結構不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學的基本問題。一級結構完全相同的蛋白質為什麼會有不同的空間結構，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質的能量和穩定性問題。

從來認為蛋白結構的變化來自於序列的變化，而序列的變化來自於基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎獲得者普魯辛納證明不是來自基因的變化，致病蛋白Prion導致正常蛋白Prion轉變為致病的折疊狀態是通過蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質和機制是什麼？僅僅改變了折疊狀態的分子又如何導致嚴重的疾病？這些問題都不能用傳統的概念給予滿意的解釋，因此在科學界引起激烈的爭論，有關研究的強度和競爭性也隨之大大增強。

由於蛋白質折疊異常而造成分子聚集甚至沉澱或不能正常轉運到位所引起的疾病還有老年性痴呆症、囊性纖維病變、家族性高膽固醇症、家族性澱粉樣蛋白症、某些腫瘤、白內障等等。由於分子伴侶在蛋白質折疊中至關重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會引起蛋白質折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質折疊研究的深入，人們會發現更多疾病的真正病因和更針對性的治療方法，設計更有效的葯物。現在發現有些小分子可以穿越細胞作為配體與突變蛋白結合，從而使原已失去作戰能力的突變蛋白逃逸「蛋白質質量控制系統」而「帶傷作戰」。這種小分子被稱為「葯物分子伴侶」，有希望成為治療「折疊病」的新葯。 新生肽的折疊問題或蛋白質折疊問題不僅具有重大的科學意義，除了上面提到的在醫學上的應用價值外，在生物工程上具有極大的應用價值。基因工程和蛋白工程已經逐漸發展成為產值以數十億美元計的大產業，進入21世紀後，還將會有更大的發展。但是當前經常遇到的困難，是在簡單的微生物細胞內引入異體DNA後所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質而形成不溶解的包含體或被降解。這一「瓶頸」問題的徹底解決有待於對新生肽鏈折疊更多的認識。
3蛋白質折疊和「第二遺傳密碼」

蛋白質折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質特定三維空間結構形成的規律、穩定性和與其生物活性的關系。在概念上有熱力學的問題和動力學的問題；蛋白質在體外折疊和在細胞內折疊的問題；有理論研究和實驗研究的問題。這里最根本的科學問題就是多肽鏈的一級結構到底如何決定它的空間結構？既然前者決定後者，一級結構和空間結構之間肯定存在某種確定的關系，這是否也像核苷酸通過「三聯密碼」決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這設想的一級結構決定空間結構的密碼叫作「第二遺傳密碼」。

如果說「三聯密碼」已被破譯而實際上已成為明碼，那麼破譯「第二遺傳密碼」正是「蛋白質結構預測」從理論上最直接地去解決蛋白質的折疊問題，這是蛋白質研究最後幾個尚未揭示的奧秘之一。「蛋白質結構預測」屬於理論方面的熱力學問題。就是根據測得的蛋白質的一級序列預測由Anfinsen原理決定的特定的空間結構。蛋白質氨基酸序列，特別是編碼蛋白質的核苷酸序列的測定現在幾乎已經成為常規技術，從互補DNA（cDNA）序列可以根據「三聯密碼」推定氨基酸序列，這些在上一世紀獲得重大突破的分子生物學技術，大大加速了蛋白質一級結構的測定。目前蛋白質資料庫中已經存有大約17萬個蛋白的一級結構，但是測定了空間結構的蛋白大約只有1．2萬個，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有1000多個。隨著人類基因組計劃的勝利完成，解讀了人類DNA的全序列，蛋白質一級結構的數據增長必定會出現爆炸的態勢，而空間結構測定的速度遠遠滯後，因此二者之間還會形成更大的距離，這就更需要進行蛋白質結構的預測。

由於蛋白質分子結構本身的極端復雜性決定了結構預測不可能一蹴而就。目前結構預測的方法大致可分為兩大類。一類是假設蛋白質分子天然構象處於熱力學最穩定，能量最低狀態，考慮蛋白質分子中所有原子間的相互作用以及蛋白質分子與溶劑之間的相互作用，採用分子力學的能量極小化方法，計算出蛋白質分子的天然空間結構。第二類方法是找出資料庫中已有的蛋白質的空間結構與其一級序列之間的聯系總結出一定的規律，逐級從一級序列預測二級結構，再建立可能的三維模型，根據總結出的空間結構與其一級序列之間的規律，排除不合理的模型，再根據能量最低原理得到修正的結構。這也就是所謂「基於知識的預測方法」。但是，第一類方法遇到在數學上難以解決的多重極小值問題，而逐級預測又受到二級結構預測精度的限制。因此必須解決這些困難，或者發展新的方法，將基於知識的預測方法與計算化學以及統計物理學結合起來，才有希望能破譯「第二遺傳密碼」。 另一方面，和以往只能利用存入蛋白質資料庫的數據進行預測相比，人類DNA的全序列的測定給予蛋白質結構預測更自然的、信息量更大得多的資料庫，因此可用基於同源性的重復循環技術非常可靠地靈敏地進行結構預測。已經有人根據基因組的數據用統計方法重新估計了蛋白質折疊類型數目大約為1000種，這和早期的理論估計是一致的。顯然，人類基因全序列的揭示必然為蛋白質結構預測、蛋白質相互作用的預測以及單核苷酸多態性的分子表型預測開辟前所未有的廣闊天地。天津大學和中國科學院生物物理所的科學家已經活躍在蛋白質結構預測領域，並做出了優秀的研究成果。他們預測，蛋白質的種類雖然成千上萬，但它們的折疊類型卻只有有限的650種左右。

蛋白質折疊第二個根本的科學問題是具有完整一級結構的多肽鏈又是如何折疊成為它特定的高級結構？這是一個折疊的動力學的問題，長期以來，主要用體外的實驗方法研究，雖然已有四五十年，但至今尚未解決。我們知道，多數蛋白質在體外是不穩定的，外界環境的變化，如溫度、酸度等，都可以導致其空間結構的破壞和生物活性的喪失，但卻並不破壞它的一級結構，這稱為蛋白質的變性。對蛋白質變性作用的認識是我國科學家吳憲在三十年代基於他在國內的工作首先提出來的，長期以來已經為國際上廣泛接受。變性的蛋白質往往成為一條伸展的肽鏈，由於一級結構仍然完整，根據Anfin�sen原理它應該可以在一定的條件下重新折疊成原有的空間結構並恢復原有的活性。這就是長時間來在體外研究蛋白質折疊的基本模型。

現在知道，絕大多數蛋白質從一條伸展的肽鏈，折疊成有其特定結構的、有活性的蛋白質，並不是一步完成的，而要經過許多折疊的中間狀態。含有多個亞基的蛋白質分子，亞基間的相互作用使之組裝成復雜蛋白分子。研究人員用實驗方法，特別是近年來發展的快速測定方法去追蹤蛋白質重摺疊的全過程，盡可能捕捉折疊過程中的每一個中間狀態。不同階段的折疊速度不同，有的比較慢，比較容易發現和捕捉；但有的非常快，必須要有特殊的設備配合各種測試技術去進行研究。最近有人嘗試大幅度降低溫度使折疊速度減慢而得以追蹤。最終，人們要定量地描述整個折疊的動態過程，拍出一部蛋白質折疊的電影來，但這必然要經過一個長時間的艱苦的工作。 4細胞內的蛋白質折疊

盡管多年來體外蛋白質折疊研究為揭示蛋白質折疊的本質提供了大量信息，但細胞內蛋白質的生物合成，一個廣義的蛋白質折疊問題，是一個比試管內蛋白質折疊復雜得多的多的過程。蛋白質的多肽鏈都是在細胞內的一種由多種蛋白質和核糖核酸所組成的被稱為核糖體的復合物上，以信使核糖核酸為模板，從氨基末端開始，按照三聯密碼，一個氨基酸一個氨基酸加上去而合成出來的。現在比較一致的看法認為，這種新合成出來的多肽鏈（稱為新生肽）在合成過程中長度不斷增加，並在延伸的同時也在進行著折疊，而不是在合成完成脫離核糖體後再自發折疊成為蛋白質。所以上面介紹的在體外用變性伸展肽鏈的重摺疊研究蛋白質折疊的模型看來並不是研究細胞內蛋白質折疊的理想模型。由於每個信使核糖核酸可以同時攜帶多個核糖體，而每個核糖體上的多肽鏈的延伸程度又是不同的，所以核糖體上的多肽鏈的合成同步化是目前研究新生肽折疊的關鍵問題，但一直沒有解決。

我們實驗室暫時繞過這個障礙，制備一系列從氨基末端開始具有不同長度的肽段，比較研究它們的構象作為模型，對新生肽在合成延伸的同時也在進行著折疊的觀點已經提供了大量信息。從核糖體上合成出來的肽鏈還需經過與翻譯同時進行的和翻譯完成後的化學加工，如形成二硫鍵，完成糖基化作用、羥基化作用、磷酸化作用等化學修飾。化學修飾往往與肽鏈的折疊密切相關，沒有化學修飾的肽鏈往往不能完成正確折疊。

新生肽還要被運送到細胞的特定部位，「各就各位」才能發揮它特定的生物功能：例如進入細胞核中的核蛋白與DNA組成染色體；進入線粒體的蛋白參與能量代謝；組成膜的蛋白以及分泌到細胞外的蛋白必須進入內質網，先進行加工再繼續轉運等等。這些轉運都有一個穿越膜結構，甚至是多次越膜的過程。有完整空間結構的蛋白分子是不能越膜的，因此在轉運過程中折疊過多的分子必須解開折疊後才能越膜。此外，多亞基蛋白必須進行組裝。有些蛋白質，如一些酶和激素，以前體形式合成後還要經過水解除去某一段序列後才能成熟為有活性的分子。所有這些都包含在新生肽成熟為功能蛋白的全過程中，每一步都涉及新生肽鏈的構象變化、折疊和調整。 在試管中做蛋白質折疊實驗的條件往往人為簡化或不得不簡化，與新生肽在細胞內折疊的條件有質的或量的差別。所有的細胞中都存在著大量的蛋白質、核酸、多糖等各種生物大分子，它們大約佔用細胞容積的20－30％，總濃度高達每升80－200克，因此任何一種大分子都處於一個充滿其他大分子的「擁擠」環境中，使得任何一個大分子的實際可及空間大大減少，這種情況對所有大分子之間的反應在熱力學和動力學上都有很大的影響。最近，有人呼籲，在體外研究蛋白質折疊必須考慮模擬細胞內的「擁擠」環境。我們實驗室在這方面的研究已經得到國際同行的注意。此外，某一種蛋白在某一時刻在細胞內的局部濃度可以非常高，這樣高濃度的蛋白質在試管中必然發生聚集而不可能完成折疊。所以，在體外進行的實驗，為了提高蛋白折疊效率，並且有利於進行分析，實驗所用的蛋白濃度總是很低的；溫度也常在37攝氏度以下，有時低到10攝氏度以下，以減緩反應速度。溶液成分也盡量簡單，便於分析。 5分子伴侶蛋白和折疊酶

最近15年來，由於發現一些蛋白質的折疊必須在另一些蛋白質存在時才能正確完成的現象，對蛋白質折疊的概念產生了革命性的全新認識，「自發折疊」的經典概念發生了轉變和更新，這是蛋白質折疊研究中的大事。現在認為新生肽在細胞內的折疊和成熟在多數情況下是不能自發完成的，而是需要別的蛋白質幫助的。這個新概念並不與Anfinsen原理相矛盾，而是在動力學的觀點上完善了Anfinsen學說。一個在熱力學上可以成立的反應由於動力學的能障等問題在實際上未必可以完成，但在別的蛋白質幫助下可以克服能障而得以進行。

目前已認識到的在細胞內幫助新生肽鏈折疊的蛋白有二類：一類稱為分子伴侶蛋白，另一類是催化與折疊直接有關的化學反應的酶，又稱折疊酶。分子伴侶顯然是一種具有新功能的蛋白，近年來已經鑒定到越來越多新的分子伴侶蛋白或已知蛋白的新的分子伴侶活性。它們的精細三維結構、結構與功能的關系、它們幫助生物大分子折疊的機制都在活躍的研究之中；特別是有些蛋白的分子伴侶活性和在同一分子上的其他生物活性之間的關系以及在生命活動中的協作和調控更引起人們的興趣。現在發現，不僅蛋白質的折疊需要分子伴侶的幫助，DNA分子和RNA分子的折疊也往往需要分子伴侶的幫助，因為功能DNA和RNA分子，特別是它們與蛋白質形成的復合物都要有一定的構象。DNA和RNA分子本身具有較大的剛性，不容易折疊或在折疊過程中容易發生折疊錯誤，因此需要DNA分子伴侶或RNA分子伴侶幫助它們折疊而形成特定的構象。另一方面，不僅蛋白質，現在發現有一些核酸和磷脂也能發揮分子伴侶的作用；更有趣的是最近發現核糖體也有分子伴侶活性。有些生物大分子在成熟過程中需要一系列的分子伴侶在不同的階段給予幫助才能完成最終的折疊。另外，有一些小分子物質對某些蛋白質在體外的折疊有幫助作用，被稱之為「化學分子伴侶」。我國科學家在分子伴侶和折疊酶方面的有特色的研究成果已經贏得了國際同行的注意。

新生肽在細胞中折疊和成熟的過程由於轉錄或翻譯出現了錯誤，或受到各種環境刺激而損傷，並非能百分之百地完成。為提高蛋白質生物合成的效率，處理掉不能繼續正確折疊的或錯誤折疊的「次品」或「廢品」，防止這些「垃圾」的堆積而危害正常生命活動，生命的進化使細胞獲得了一種「蛋白質質量控制系統」。這種系統是由分子伴侶和靠消耗三磷酸腺苷的能量而發揮作用的特定的蛋白水解酶組成。分子伴侶幫助新生肽正確折疊；而特定的蛋白水解酶把不能繼續正確折疊的或錯誤折疊的「垃圾」水解成小分子。這里的科學問題是質量控制系統到底如何進行質量控制？有人借用了醫院里診斷病人應該送到哪種病房作什麼治療的機制（triage）來描述細胞的蛋白質質量控制體系的作用機理。關鍵是如何「診斷」和區分什麼樣的新生肽「病人」可以送到分子伴侶「病房」進行治療和拯救，而什麼樣的新生肽「病人」已「無可救葯」，只能送給蛋白水解酶去處理。細胞內新生肽「病人」的命運主要是由分子伴侶處理「病人」的能力和速度在動力學上來決定的。尚未治好的新生肽「病人」可能獲得再治療的機會，但也可能不幸送到蛋白水解酶那裡去了；還有一種可能性就是形成聚集，聚集體是抗水解的。如果形成有規則的聚集體，即所謂「澱粉樣纖維」。一些神經系統退化疾病，如老年性痴呆症、帕金森氏病、亨廷頓氏病就是由此造成的。

在21世紀，人類在解決了新生肽折疊的問題，解決了基因調控的問題後，應該就可以說全面地最終地闡明了分子生物學的中心法則，那時人類對自身的認識又將有一個新的飛躍。

⑷ 幫助蛋白質正確折疊的酶有哪些如何作用

對蛋白質折疊機理的研究，對保留蛋白質活性，維持蛋白質穩定性和包涵體蛋白質折疊復性都具有重要的意義(21)。早在上世紀30年代，我國生化界先驅吳憲教授就對蛋白質的變性作用進行了闡釋（8），30年後，Anfinsen通過對核糖核酸酶A的經典研究表明去折疊的蛋白質在體外可以自發的進行再折疊，僅僅是序列本身已經包括了蛋白質正確折疊的所有信息（9,10），並提出蛋白質折疊的熱力學假說，為此Anfinsen獲得1972年諾貝爾化學獎。這一理論有兩個關鍵點：1蛋白質的狀態處於去折疊和天然構象的平衡中；2 天然構象的蛋白質處於熱力學最低的能量狀態。盡管蛋白質的氨基酸序列在蛋白質的正確折疊中起著核心的作用，各種各樣的因素，包括信號序列，輔助因子，分子伴侶，環境條件，均會影響蛋白質的折疊，新生蛋白質折疊並組裝成有功能的蛋白質，並非都是自發的，在多數情況下是需要其它蛋白質的幫助，已經鑒定了許多參與蛋白質折疊的折疊酶和分子伴侶（3,16,86），蛋白質「自發折疊」的經典概念發生了轉變和更新，但這並不與折疊的熱力學假說相矛盾，而是在動力學上完善了熱力學觀點。在蛋白質的折疊過程中，有許多作用力參與，包括一些構象的空間阻礙，范德華力，氫鍵的相互作用，疏水效應，離子相互作用，多肽和周圍溶劑相互作用產生的熵驅動的折疊（12,52），但對於蛋白質獲得天然結構這一復雜過程的特異性，我們還知之甚少，許多實驗和理論的工作都在加深我們對折疊的認識，但是問題仍然沒有解決。
在折疊的機制研究上早期的理論認為，折疊是從變性狀態通過中間狀態到天然狀態的一個逐步的過程，並對折疊中間體進行了深入研究，認為折疊是在熱力學驅動下按單一的途徑進行的。後來的研究表明折疊過程存在實驗可測的多種中間體，折疊通過有限的路徑進行。新的理論強調在折疊的初始階段存在多樣性，蛋白質通過許多的途徑進入折疊漏斗（folding funnel），從而折疊在整體上被描述成一個漏斗樣的圖像，折疊的動力學過程被認為是部分折疊的蛋白質整體上的進行性裝配，並且伴隨有自由能和熵的變化，蛋白質最終尋找到自己的正確的折疊結構，這一理論稱為能量圖景（energy landscape），如圖3所示，漏斗下方的凹凸反映蛋白質構象瞬間進入局部自由能最小區域(13,14)。
圖 3：能量圖景（The energy landscape）的示意圖，高度代表能量尺度，寬度代表構象尺度，在漏斗（funnel）的下方存在別的低能量狀態，共存的不同能量狀態的蛋白質種類也降到最小(14)。
這一理論認為結構同源的蛋白質可以通過不同的折疊途徑形成相似的天然構象，人酸性成纖維生長因子（hFGF-1）和蠑螈酸性成纖維生長因子（nFGF-1）氨基酸序列具有約80%同源性，並且具有結構同源性（12個β折疊反向平行排列形成β折疊桶），在鹽酸胍誘導去折疊的過程中，hFGF-1可以監測到具有熔球體樣的折疊中間體，而nFGF-1經由兩態（天然狀態到變性狀態）去折疊，沒有檢測到中間體的存在，折疊的動力學研究也表明兩種蛋白採用不同的折疊機制（38）。對於同一蛋白質，採用的滲透壓調節劑（osmolytes）不同，蛋白質折疊的途徑也不相同，說明不同的滲透壓調節劑對蛋白質的穩定效應不同（11）。這兩個例子都說明折疊機制的復雜性，也與上面所介紹的理論相吻合。

⑸ 研究蛋白質結構和功能的關系有什麼重要意義

蛋白質的生物活性不僅決定於蛋白質分子的一級結構，而且與其特定的空間結構密切相關。異常的蛋白質空間結構很可能導致其生物活性的降低、喪失，甚至會導致疾病，瘋牛病，Alzheimer's症等都是由於蛋白質折疊異常引起的疾病。強調活體細胞內的蛋白質正常折疊、異常折疊的研究，尤其是折疊催化劑、分子伴侶和大分子的參與是這一領域研究熱點。在功能和結構細節上闡明關於蛋白質折疊的過程將對相關疾病的預防和治療有重要意義。
肽單位（peptideunit）：又稱為肽基（peptidegroup）蛋白質，是肽鍵主鏈上的重復結構。是由參與肽鏈形成的氮原子碳原子和它們的4個取代成分：羰基氧原子，醯氨氫原子和兩個相鄰α-碳原子組成的一個平面單位。蛋白質一級結構（primarystructure）：指蛋白質中共價連接的氨基酸殘基的排列順序。蛋白質二級結構（protein在蛋白質分子中的局布區域內氨基酸殘基的有規則的排列。
常見的有二級結構有α-螺旋和β-折疊。二級結構是通過骨架上的羰基和醯胺基團之間形成的氫鍵維持的。蛋白質三級結構（proteintertiarystructure）：蛋白質分子處於它的天然折疊狀態的三維構象。三級結構是在二級構的基礎上進一步盤繞，折疊形成的。三級結構主要是靠氨基酸側鏈之間的疏水相互作用，氫鍵，范德華力和鹽鍵（離子鍵）維持的。此外共價二硫鍵在穩定某些蛋白質的構象方面也起著重要作用。蛋白質四級結構（proteinquaternarystructure）：多亞基蛋白質的三維結構。

⑹ 蛋白質在體外或細胞內復性或折疊的機制是什麼

蛋白質的基本單位為氨基酸，而蛋白質的一級結構指的就是其氨基酸序列，蛋白質會由所含氨基酸殘基的親水性、疏水性、帶正電、帶負電……等等特性通過殘基間的相互作用而折疊成一立體的三級結構。雖然蛋白質可在短時間中從一級結構折疊至立體結構，研究者卻無法在短時間中從氨基酸序列計算出蛋白質結構，甚至無法得到准確的三維結構。因此，研究蛋白質折疊的過程，可以說是破譯「第二遺傳密碼」——折疊密碼（folding code）的過程。

由於朊病毒是一種只含有蛋白質而不含核酸的分子生物並且只能在寄生宿主細胞內生存。因此，合成朊病毒所需的信息，有可能是存在於寄主細胞之中的，而朊病毒的作用，僅在於激活在寄主細胞中為朊病毒的編碼的基因，使得朊病毒得以復制繁殖。

另一種學說認為朊病毒的蛋白質能為自己編碼遺傳信息。這種假說與傳統的分子生物學中的「中心法則」是相違背的，因為朊病毒沒有核酸。於是人們假設朊病毒的復制可能的方法如圖示，一認為是通過逆轉譯過程產生為朊病毒編碼的RNA或DNA（如後者情況還需要逆轉錄）必須存在逆轉譯酶，甚至還要有逆轉錄酶。二為蛋白質指導下的蛋白質合成，即蛋白質本身可作為遺傳信息。【蛋白質折疊機制的理論模型】
▲框架模型
（Framework Model） 框架模型[4] 假設蛋白質的局部構象依賴於局部的氨基酸序列。在多肽鏈折疊過程的起始階段, 先迅速形成不穩定的二級結構單元； 稱為「flickering cluster」, 隨後這些二級結構靠近接觸, 從而形成穩定的二級結構框架；最後，二級結構框架相互拼接，肽鏈逐漸緊縮，形成了蛋白質的三級結構。這個模型認為即使是一個小分子的蛋白也可以一部分一部分的進行折疊, 其間形成的亞結構域是折疊中間體的重要結構。
▲疏水塌縮模型
（Hydrophobic Collapse Model） 在疏水塌縮模型[5]中，疏水作用力被認為是在蛋白質折疊過程中起決定性作用的力的因素。在形成任何二級結構和三級結構之前首先發生很快的非特異性的疏水塌縮。
▲擴散-碰撞-粘合機制
（Diffusion-Collision-Adhesion Model） 該模型認為蛋白質的折疊起始於伸展肽鏈上的幾個位點，在這些位點上生成不穩定的二級結構單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的進程或中程（3-4個殘基）相互作用來維系。它們以非特異性布朗運動的方式擴散、碰撞、相互黏附，導致大的結構生成並因此而增加了穩定性。進一步的碰撞形成具有疏水核心和二級結構的類熔球態中間體的球狀結構。球形中間體調整為緻密的、無活性的類似天然結構的高度有序熔球態結構。最後無活性的高度有序熔球態轉變為完整的有活力的天然態。
▲成核-凝聚-生長模型
（Nuclear-Condensation-Growth Model） 根據這種模型，肽鏈中的某一區域可以形成「折疊晶核」，以它們為核心，整個肽鏈繼續折疊進而獲得天然構象。所謂「晶核」實際上是由一些特殊的氨基酸殘基形成的類似於天然態相互作用的網路結構，這些殘基間不是以非特異的疏水作用維系的，而是由特異的相互作用使這些殘基形成了緊密堆積。晶核的形成是折疊起始階段限速步驟。
▲拼版模型
（Jig-Saw Puzzle Model） 此模型[9]的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進行折疊, 在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結構越來越多, 最終都能形成天然構象, 而且沿每條途徑的折疊速度都較快, 與單一途徑折疊方式相比, 多肽鏈速度較快, 另一方面, 外界生理生化環境的微小變化或突變等因素可能會給單一折疊途徑造成較大的影響，而對具有多條途徑的折疊方式而言, 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響, 但不會影響另外的折疊途徑, 因而不會從總體上干擾多肽鏈的折疊, 除非這些因素造成的變化太大以致於從根本上影響多肽鏈的折疊。

⑺ 請簡述蛋白質分子折疊的內在因素和外部條件

摘要 每種蛋白質都是獨特的氨基酸序列，其中大多數折疊成獨特的構象。構象是蛋白質的原生結構，對生物活性至關重要。我們人類含有超過50，000種不同類型的蛋白質。

⑻ 為什麼細胞內的蛋白質分子會發生折疊錯誤

在生物體內，生物信息的流動可以分為兩個部分：第一部分是存儲於DNA序列中的遺傳信息通過轉錄和翻譯傳入蛋白質的一級序列中，這是一維信息之間的傳遞，三聯子密碼介導了這一傳遞過程；第二部分是肽鏈經過疏水塌縮、空間盤曲、側鏈聚集等折疊過程形成蛋白質的天然構象，同時獲得生物活性，從而將生命信息表達出來；而蛋白質作為生命信息的表達載體，它折疊所形成的特定空間結構是其具有生物學功能的基礎，也就是說，這個一維信息向三維信息的轉化過程是表現生命活力所必需的。
自從20世紀60年代，Anfinsen基於還原變性的牛胰RNase在不需其他任何物質幫助下，僅通過去除變性劑和還原劑就使其恢復天然結構的實驗結果，提出了「多肽鏈的氨基酸序列包含了形成其熱力學上穩定的天然構象所必需的全部信息」的「自組裝學說」以來，隨著對蛋白質折疊研究的廣泛開展，人們對蛋白質折疊理論有了進一步的補充和擴展。Anfinsen的「自組裝熱力學假說」得到了許多體外實驗的證明，的確有許多蛋白在體外可進行可逆的變性和復性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是並非所有的蛋白都如此。而且由於特殊的環境因素，體內蛋白質的折疊遠非如此。
體內蛋白質的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，並伴隨有ATP的水解。因此，Ellis 於1987年提出了蛋白質折疊的「輔助性組裝學說」。這表明蛋白質的折疊不僅僅是一個熱力學的過程，顯然也受到動力學的控制。有的學者基於有些相似氨基酸序列的蛋白質具有不同的折疊結構，而另外一些不同氨基酸序列的蛋白質在結構上卻相似的現象，提出了mRNA二級結構可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質結構的假說。但目前為止，該假說尚沒有任何實驗證據，只有一些純數學論證[3]。那麼，蛋白質的氨基酸序列究竟是如何確定其空間構象的呢？圍繞這一問題科研人員已進行了大量出色的工作，但迄今為止我們對蛋白質的折疊機制的認識仍是不完整的，甚至有些方面還存在著錯誤的觀點。
在這方面作出重要貢獻的典型研究實例是美國C.B.安芬森小組關於牛胰核糖核酸酶的變性和復性的研究。牛胰核糖核酸酶含有124個氨基酸殘基，由8個巰基配對組成4對二硫鍵。可以計算出酶分子中8個巰基組成4對二硫鍵的可能方式有105種，這就提供了一個定量估算復性重組的指標。在溫和的鹼性條件下，8摩爾的濃脲和大量巰基乙醇能使四對二硫鍵完全還原，整個分子變為無規則捲曲狀，酶分子變性。透析去除脲，在氧的存在下，二硫鍵重新形成，酶分子完全復性，二硫鍵中成對的巰基都與天然一樣，復性分子可以結晶且具有與天然酶晶體相同的X射線衍射花樣，從而證實，酶分子在復性過程中，不僅能自發地重新折疊，而且只選擇了105種二硫鍵可能配對方式中的一種。
理論模型折疊
框架模型折疊
（Framework Model）
框架模型[4] 假設蛋白質的局部構象依賴於局部的氨基酸序列。在多肽鏈折疊過程的起始階段，先迅速形成不穩定的二級結構單元； 稱為「flickering cluster」，隨後這些二級結構靠近接觸，從而形成穩定的二級結構框架；最後，二級結構框架相互拼接，肽鏈逐漸緊縮，形成了蛋白質的三級結構。這個模型認為即使是一個小分子的蛋白也可以一部分一部分的進行折疊，其間形成的亞結構域是折疊中間體的重要結構。
疏水塌縮模型折疊
（Hydrophobic Collapse Model）
在疏水塌縮模型[5]中，疏水作用力被認為是在蛋白質折疊過程中起決定性作用的力的因素。在形成任何二級結構和三級結構之前首先發生很快的非特異性的疏水塌縮。
機制折疊
（Diffusion-Collision-Adhesion Model）
該模型認為蛋白質的折疊起始於伸展肽鏈上的幾個位點，在這些位點上生成不穩定的二級結構單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的進程或中程（3-4個殘基）相互作用來維系。它們以非特異性布朗運動的方式擴散、碰撞、相互黏附，導致大的結構生成並因此而增加了穩定性。進一步的碰撞形成具有疏水核心和二級結構的類熔球態中間體的球狀結構。球形中間體調整為緻密的、無活性的類似天然結構的高度有序熔球態結構。最後無活性的高度有序熔球態轉變為完整的有活力的天然態。
生長模型折疊
（Nuclear-Condensation-Growth Model）
根據這種模型，肽鏈中的某一區域可以形成「折疊晶核」，以它們為核心，整個肽鏈繼續折疊進而獲得天然構象。所謂「晶核」實際上是由一些特殊的氨基酸殘基形成的類似於天然態相互作用的網路結構，這些殘基間不是以非特異的疏水作用維系的，而是由特異的相互作用使這些殘基形成了緊密堆積。晶核的形成是折疊起始階段限速步驟。
拼版模型折疊
（Jig-Saw Puzzle Model）
此模型[9]的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進行折疊，在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結構越來越多，最終都能形成天然構象，而且沿每條途徑的折疊速度都較快，與單一途徑折疊方式相比，多肽鏈速度較快，另一方面，外界生理生化環境的微小變化或突變等因素可能會給單一折疊途徑造成較大的影響，而對具有多條途徑的折疊方式而言，這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響，但不會影響另外的折疊途徑，因而不會從總體上干擾多肽鏈的折疊，除非這些因素造成的變化太大以致於從根本上影響多肽鏈的折疊。
格點模型折疊
格點模型（也簡稱HP模型），最早是由Dill等人1989年提出的。格點模型可分為二維模型和三維模型兩類。二維格點模型就是在平面空間中產生正交的單位長度的網格，每個氨基酸分子按在序列中排序的先後順序依次放置到這些網格交叉點上，在序列中相鄰的氨基酸分子放置在格點中時也必須相鄰，即相鄰氨基酸分子在格點模型中的距離為1。但是需要注意的是，網格中的每個交叉點最多隻能放置一個氨基酸分子，如果序列中的某個氨基酸分子已經放置在此位置上，則後序的氨基酸分子就不可以再放置在這個格點上。如果在放置氨基酸分子的過程中出現當前所要放置的氨基酸分子沒有位置可以放置了，那就說明該構型是不合理的，需要重新放置。三維格點模型和二維格點模型相似，它是在三維空間中產生的單位長度的立體網格。格點中放置氨基酸分子的方法和二維的相同，但在二維格點模型中放置氨基酸分子時除了序列前兩個氨基酸分子外最多隻有三個方向可以選擇，而在三維格點模型中復雜度提高了很多，放置氨基酸分子最多可以有五個方向可選。
分子伴侶折疊
1978 年，Laskey 在進行組蛋白和DNA 在體外生理離子強度實驗時發現，必須要有一種細胞核內的酸性蛋白———核質素(nucleoplasmin) 存在時，二者才能組裝成核小體，否則就發生沉澱。據此Laskey 稱它為「分子伴侶」。分子伴侶是指能夠結合和穩定另外一種蛋白質的不穩定構象，並能通過有控制的結合和釋放，促進新生多肽鏈的折疊、多聚體的裝配或降解及細胞器蛋白的跨膜運輸的一類蛋白質 [10，11]。分子伴侶是從功能上定義的，凡具有這種功能的蛋白質都是分子伴侶，它們的結構可以完全不同。這一概念目前已延伸到許多蛋白質，現已鑒定出來的分子伴侶主要屬於三類高度保守的蛋白質家族[12]：stress 90 family、stress 70 family、stress 60 family。其中stress 60 family存在於真核生物的線粒體（在哺乳動物中稱為Hsp58）、葉綠體（稱為cpn60）中，在原核生物的細胞質中，它被稱為GroEL。
意義折疊
蛋白質折疊機制的闡明將揭示生命體內的第二套遺傳密碼，這是它的理論意義。蛋白質折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質特定三維空間結構形成的規律、穩定性和與其生物活性的關系。在概念上有熱力學的問題和動力學的問題；蛋白質在體外折疊和在細胞內折疊的問題；有理論研究和實驗研究的問題。這里最根本的科學問題就是多肽鏈的一級結構到底如何決定它的空間結構？既然前者決定後者，一級結構和空間結構之間肯定存在某種確定的關系，這是否也像核苷酸通過「三聯密碼」決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這設想的一級結構決定空間結構的密碼叫作「第二遺傳密碼」。
如果說「三聯密碼」已被破譯而實際上已成為明碼，那麼破譯「第二遺傳密碼」正是「蛋白質結構預測」從理論上最直接地去解決蛋白質的折疊問題，這是蛋白質研究最後幾個尚未揭示的奧秘之一。「蛋白質結構預測」屬於理論方面的熱力學問題。就是根據測得的蛋白質的一級序列預測由Anfinsen原理決定的特定的空間結構。蛋白質氨基酸序列，特別是編碼蛋白質的核苷酸序列的測定現在幾乎已經成為常規技術，從互補DNA（cDNA）序列可以根據「三聯密碼」推定氨基酸序列，這些在上一世紀獲得重大突破的分子生物學技術，大大加速了蛋白質一級結構的測定。目前蛋白質資料庫中已經存有大約17萬個蛋白的一級結構，但是測定了空間結構的蛋白大約只有1．2萬個，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有1000多個。隨著人類基因組計劃的勝利完成，解讀了人類DNA的全序列，蛋白質一級結構的數據增長必定會出現爆炸的態勢，而空間結構測定的速度遠遠滯後，因此二者之間還會形成更大的距離，這就更需要進行蛋白質結構的預測。
前景折疊
同時，它還存在重要的潛在應用前景，例如以下幾個方面：
包涵體復性折疊
▲利用DNA重組技術可以將外源基因導入宿主細胞。但重組基因的表達產物往往形成無活性的、不溶解的包涵體。折疊機制的闡明對包涵體的復性會有重要幫助。
人工設計蛋白質折疊
▲DNA重組和多肽合成技術的發展使我們能夠按照自己的意願設計較長的多肽鏈。但由於我們無法了解這一多肽將折疊為何種構象，從而無法按照自己意願設計我們需要的、具有特定功能的蛋白質。
尋找致病機理折疊
▲許多疾病，如阿茲海默症(Alzheimer's），瘋牛病(Mad Cow,BSE)，可傳播性海綿狀腦病(CJD），肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS），還有帕金森氏症（Parkinson's）等正是由於一些細胞內的重要蛋白發生突變，導致蛋白質聚沉或錯誤折疊而造成的。因此，深入了解蛋白質折疊與錯誤折疊的關系對於這些疾病的致病機制的闡明以及治療方法的尋找將大有幫助。
揭蛋白質功能折疊
▲基因組序列的發展使我們得到了大量的蛋白質序列，結構信息的獲得對於揭示它們的生物學功能是十分重要的。依靠現有手段（X-ray晶體衍射、NMR及電鏡）測定蛋白質的結構需要較長的時間，因此結構解析的步伐已落後於發現新蛋白的步伐。而結構預測的方法雖然速度較快，但可靠性並不高，只有當我們對於維持蛋白質結構，驅動蛋白質折疊的理化因素更為了解，這一方法才可能有根本的改進。另外，我們對於蛋白質相互作用、配體與蛋白質的作用等結構與功能關系的研究也有賴於蛋白質折疊機制的闡明。
蛋白質折疊
人們對由於基因突變造成蛋白質分子中僅僅一個氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂「分子病」，如地中海鐮刀狀紅血球貧血症就是因為血紅蛋白分子中第六位的谷氨酸突變成了頡氨酸。現在則發現蛋白質分子的氨基酸序列沒有改變，只是其結構或者說構象有所改變也能引起疾病，那就是所謂「構象病」，或稱「折疊病」。
大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為Prion的蛋白質的感染引起的，這種蛋白質也可以感染人而引起神經系統疾病。在正常機體中，Prion是正常神經活動所需要的蛋白質，而致病Prion與正常Prion的一級結構完全相同，只是空間結構不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學的基本問題。一級結構完全相同的蛋白質為什麼會有不同的空間結構，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質的能量和穩定性問題。
從來認為蛋白結構的變化來自於序列的變化，而序列的變化來自於基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎獲得者普魯辛納證明不是來自基因的變化，致病蛋白Prion導致正常蛋白Prion轉變為致病的折疊狀態是通過蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質和機制是什麼？僅僅改變了折疊狀態的分子又如何導致嚴重的疾病？這些問題都不能用傳統的概念給予滿意的解釋，因此在科學界引起激烈的爭論，有關研究的強度和競爭性也隨之大大增強。
由於蛋白質折疊異常而造成分子聚集甚至沉澱或不能正常轉運到位所引起的疾病還有老年性痴呆症、囊性纖維病變、家族性高膽固醇症、家族性澱粉樣蛋白症、某些腫瘤、白內障等等。由於分子伴侶在蛋白質折疊中至關重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會引起蛋白質折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質折疊研究的深入，人們會發現更多疾病的真正病因和更針對性的治療方法，設計更有效的葯物。現在發現有些小分子可以穿越細胞作為配體與突變蛋白結合，從而使原已失去作戰能力的突變蛋白逃逸「蛋白質質量控制系統」而「帶傷作戰」。這種小分子被稱為「葯物分子伴侶」，有希望成為治療「折疊病」的新葯。新生肽的折疊問題或蛋白質折疊問題不僅具有重大的科學意義，除了上面提到的在醫學上的應用價值外，在生物工程上具有極大的應用價值。基因工程和蛋白工程已經逐漸發展成為產值以數十億美元計的大產業，進入21世紀後，還將會有更大的發展。但是當前經常遇到的困難，是在簡單的微生物細胞內引入異體DNA後所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質而形成不溶解的包含體或被降解。這一「瓶頸」問題的徹底解決有待於對新生肽鏈折疊更多的認識。