窄治疗窗药物生物等效性怎么做

Ⅰ 生物等效性实验概念与查询步骤

生物等效性试验又称BE试验是药物临床试验的一种，对于仿制药而言BE试验是很重要的，是仿制药申报生产前必须做的试验，也是一致性评价的关键指标、做了BE试验的药品是不用做临床Ⅰ期试验，Ⅰ期临床试验也包括生物等效性试验。

BE试验的概念

生物等效性（BE）试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

还有一种是预BE试验：预be试验是指在正式开始做be试验前，用一个小样本进行的试验，be试验和预be试验最大的区别就是试验的例数。

如何了解be试验数据？

目前be试验数据，可以在数据库中查询了解，主要是为了了解be难度，了解试验目的、试验题目等，还能分析be试验数据中同种药品的竞争厂家数据、了解分析这些在数据库中查询更加全面，更利于分析等。

还有按申办单位浏览、按主要临床机构浏览、按参与机构浏览这些数据基本相同，只是分析方向不同而已。

对于仿制药来说，做BE试验是一个最终的标准，了解be试验数据需要知道同种药品做be试验数量，试验题目、试验目的等，分析这些数据能判断be试验难度。

Ⅱ 生物等效性试验 为什么设置清洗期

一、试验设计

1.交叉设计
多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，交叉设计可以有效规避个体间变异给试验带来的偏倚。

在CFDA、FDA和EMA指导原则中，通常情况下标准的设计都是2×2的双周期交叉试验设计，即每一受试者轮流接受每一种处理方法，第一组受试者先服用受试制剂(T)，经过一个洗脱期(时间>7个半衰期)后再服用参比制剂(R);第二组受试者先服用参比制剂(R)，经过一个洗脱期(时间>7个半衰期)后再服用受试制剂(T)。

一般，样本量在18-36例的范围内，完成一种状态下(空腹或餐后)的交叉设计试验的临床部分，即从筛选受试者至受试者出组，大约需要一个月时间。

2.平行设计
对于半衰期较长的药物，采用交叉设计会增加试验质量控制的难度和个体失访的机会，使得交叉设计变得难以实施，此时可以采用平行设计方法。如抗疟药物双氢青蒿素哌喹片，磷酸哌喹的半衰期长达9天左右，如果采用交叉设计，洗脱期将为2个月，受试者的脱落率会非常大，试验质量难以控制。
平行设计因个体间变异对试验带来的影响较交叉设计大，受试者应有更加严格的入选条件，即不同组别的人口学基线值应该相当，如年龄、体重、性别、种族、吸烟情况和代谢能力等，以保证组间的可比性。
平行设计，即受试者分别接受一种处理方法，第一组受试者服用T，第二组受试者服用R，没有洗脱期。

平行设计因缺乏交叉给药这一环节，其病例数至少应该是交叉设计要求的2倍，具体样本量还应结合药物的具体特性及统计学要求来确定。一般，样本量在72-96例的范围内，完成一种状态下(空腹或餐后)的平行设计试验的临床部分，大约需要两个月时间。

3.重复交叉设计
CFDA颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中提到重复交叉设计适用于部分高变异药物(CVw≥30%)，但并未详细说明该设计方法。2008年FDA提出高变异药物采用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行生物等效性评价，EMA在2010年提出了这个方法。
参比制剂校正的平均生物等效性研究采用重复交叉试验设计，分为部分重复(R重复，三周期)及完全重复(T、R均重复，四周期)。对于高变异药物，如卡马西平片、华法林钠片、环孢素软胶囊、苯妥英钠片、左甲状腺素钠片等，建议采用该方法设计，以相对较少的样本量取得生物等效。

部分重复试验设计仅可以得到R的药动学参数的CVw，如果T和R间的药动学参数的CVw差异较大，则生物等效结论的可信度降低。完全重复设计可以得到T和R的药动学参数的CVw，其生物等效性的结论不仅可以表示T与R生物利用度相似，药品之间的可替代性也强。
重复交叉设计虽然相对2×2的双周期交叉设计的样本量较少，但试验周期延长，易造成试验难以管理及受试者易脱落等问题。一般，如样本量为36例，完成一种状态下(空腹或餐后)的完全重复交叉设计试验的临床部分，即从筛选受试者至受试者出组，大约需要三个月时间。

二、 给药次数
2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中要求普通制剂进行单剂量给药研究，缓控释制剂同时进行单剂量和多剂量给药研究，但在近期颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中要求除特殊情况外都采用单次给药方法评价生物等效性。
相比多次给药稳态药代研究，单次给药更能敏感的评价药物释放的速度和程度，更易发现制剂释药行为的差异。

1.单次给药
2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中要求普通制剂进行单剂量给药研究，缓控释制剂同时进行单剂量和多剂量给药研究，但在近期颁布的《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中要求除特殊情况外都采用单次给药方法评价生物等效性。
相比多次给药稳态药代研究，单次给药更能敏感的评价药物释放的速度和程度，更易发现制剂释药行为的差异。
2.多次给药(稳态研究)
CFDA与FDA均要求如果出于安全性考虑，必须使用正在接受治疗且治疗不可间断的患者作为受试者时，可以在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。EMA的要求相对宽松些，除上述这一特殊情况外，同时允许如果原形药或活性代谢产物的血药浓度过低，分析方法检测灵敏度不够时，可以在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。

使用患者作为受试者时，因患者不能中断治疗，故不能设定清洗期，一般采用交叉试验设计。为了消除前一种制剂对后一种制剂的影响，可以采用如下设计：

上图所示的给药方案，虽然没有中断给药，但是两次采血之间的间隔长达10天，也可以达到清洗期的目的。因一般多剂量稳态下一个给药间隔的AUC0-24h与相同剂量单次给药的AUC0-∞的值相等，故采血时间只需要包含一个给药间隔24小时即可。

三、给药状态(空腹和/或餐后)

按照CFDA、FDA要求，大部分药物均需要进行空腹和餐后2种条件下的生物等效性研究，而EMA一般只要求空腹条件下的生物等效性研究。

1.空腹给药
因空腹条件下评价制剂间的差异最敏感，故CFDA、FDA、EMA均要求开展空腹条件下的生物等效性研究。即使说明书中明确说明了仅能与食物同服，除了空腹服用有可能造成严重安全性方面的风险外，均建议需要进行空腹状态下的生物等效性研究。

2.餐后给药
如果说明书中明确说明该药物仅可空腹服用，如饭前1小时或饭后2小时服用，则可以不进行餐后生物等效性研究。

四、等效性评价标准
2000年版的《中国药典》及2005年的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，对生物等效性评价标准规定为AUC几何均值比的90%置信区间在80-125%，Cmax在70-143%，显然放宽了Cmax的接受范围。2010年版的《中国药典》中，Cmax几何均值比的接受范围缩窄为75-135%。而2015年《中国药典》和2016年《以药动学参数为终点指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中，该范围进一步缩窄为80-125%，与FDA、EMA的标准相同。
对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准做适当比例的调整。EMA只接受对Cmax放宽接受标准，同时设定了最大的限度至69.84-143.19%(即CVw=50%时的限度)，对AUC仍然采用80-125%的标准。而FDA则有更宽的标准，未设定最大限度。

对于窄治疗窗药物，因其有效浓度与有毒浓度相近，安全风险较大，除需要采用完全重复交叉设计外，生物等效性评价的标准也比较严格。EMA将AUC和Cmax的等效标准缩窄至90-111%。而FDA则要求在90-111%基础上根据参比制剂的变异度放宽等效标准。当CVw≤10%时，等效性限值为90-111%;当CVw在10%-20%之间时，等效性限值比80-125%窄;当CVw>20%之间时，等效性限值为80-125%。

Ⅲ 药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。在什么情况下做临床试验什么时候做生物等效性试验

通俗简单的说，拿化药举例，1-4类新药要做临床试验，具体要求见“药品注册管理办法，附件2”；分类5和6中口服固体制剂可以做生物生效性试验（也就是有些仍要做至少100对的试验）。

Ⅳ 什么是 治疗窗口 这种药的治疗窗口太窄，什么意思

治疗窗口就是药物的最小有效剂量到中毒剂量之间的剂量差值，治疗窗口越窄说明该药安全性越差

Ⅳ 生物等效性实验用统计软件怎么统计

生物等效性（bioequivalence，BE）研究是评价药品质量的重要手段。它通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标(如血药浓度－时间曲线下面积AUC，峰浓度Cmax和达峰时间Tmax等)进行等效性分析，来考察含同一药物活性成分的不同产品质量是否一致，是判断后研发产品是否可作为替代药品上市的依据。
应当说，从最初的研究设计到最后的结论的得出，统计学是等效性试验不可或缺的重要工具，但统计学结论也并一定是最终的专业结论。在此，对几个容易忽视和概念模糊的关键点进行讨论，供申报单位参考。

在大多数等效性检验中，一般采用交叉设计的方法，即每个研究对象轮流接受每一种处理方法，他们在两个时刻接受不同的处理。这是基于这样的理论：多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数。所以交叉试验通常比平行组设计达到较高的精密度，在所作的观察次数相等时，在检测产品的差异时交叉设计比平行设计更有效些。
尽管在BE研究中不常用平行设计，但是仍有平行设计优于交叉设计的情况。例如：(1)个体间的变异性比个体内的变异性小；(2)药物有较长的消除半衰期使得交叉设计中的长的清洗阶段延长了研究时间，增加了个体失访的机会；(3)增加个体数量的花费比增加一个另外的治疗阶段要小；(4)个体频繁的血液采样不易实施。
不同国家颁布的生物等效性研究指南中对受试者例数的要求有所差别，其中美国要求24-36例，欧盟>12例，日本为20-30例，我国为18-24例，目前尚缺乏国际的一致性标准。
生物等效性研究一般要求在5%显着性水平下检测出两个所比较的产物间20％或更大的差别的功效为80％。对于此标准，大多数药物的生物等效性试验样本量为18-24例可能足够，但样本含量除了与上述的规定有关外，还与比较的变异性（误差）有关。对于某些药物——如高变异性药物（一般认为个体变异大于30％的药物为高变异性药物），我们认为此时受试者例数不应仅满足法规的一般要求，还应满足统计学要求，或采取一些试验设计上的变通（如多剂量研究、重复测量设计或成组序贯研究等）。
一般建议，AUC等药代动力学参数的生物等效性评价应在对数尺度下进行。因为：（1）通常情况下，AUC和Cmax呈正偏分布且方差不齐，对其作对数变换可以改善其分布的偏性，缩小方差间的差异；（2）药代动力学参数在原来测定的标度系统中分析，实验对象的效应不是加和性的，而对数转换后的数据可以用加法模型进行处理，这一点在统计检验中具有重要的意义。
所以，进行对数变换后，使得运用方差分析和双单侧t检验分析药代参数的可靠性和效能更好。不过必须认识到，在生物等效性研究中，样本容量是有限的，即使采用对数变换，也不能从根本上对一组数据是否符合正态分布作出可靠结论。

Ⅵ 怎样设计试验以药动学方法评价生物等效应

FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍

2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：
1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：
1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。因此，申办者应基于指导原则的精神，并参考相关法规、参考文献进行BE研究。
以下是《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）的主要内容，供进行相关试验研究参考：
本指导原则适用于仿制药（abbreviated new drug applications，ANDA）及其补充申请，适用于机体内药物浓度能够被准确测定并可用于进行生物等效性评价的口服和非口服给药制剂（例如透皮吸收，部分直肠给药和鼻腔给药的药物）。
除本指导原则以外，针对有特殊考虑的药物，FDA会常规发布特殊药物的指导原则Bioequivalence Recommendations for Specific Procts，以帮助申办者进行BE试验设计。
一、以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究
1.总体考虑
生物等效性（bioequivalence，BE）可定义如下：在相似的试验条件下单剂或多剂服用相同摩尔数的治疗组份后，受试制剂的吸收速度和程度与参比制剂相比没有显着差异。
对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，这种情况下，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，以取得的药代动力学参数为终点指标，借此反应药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常分别采用的药代动力学终点指标Cmax和AUC来评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的活性物质难以测定，也可采用尿液来做生物等效性评价。
2.预试验
正式试验开始之前，可在少数志愿者中进行预实验，以验证分析方法、评价变异情况、优化采样时间，并获得其他相关信息。
3.生物等效性正式试验
详见附件。
4.研究设计
根据药物特点，可选用1）两制剂、两序列、两周期、单剂、交叉试验设计；2）单剂、平行试验设计；3）重复序列设计。
对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究。在这种设计中，每位受试者依照随机顺序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长（大于24小时）的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计是前两种的备选方案，重复序列设计是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三交叉）或完全重复（两制剂均重复，即四交叉）。重复序列设计

Ⅶ （申士圣）求助：5、6类药临床试验如何做

根据：《药品注册管理办法》（局令第17号）
附件二：化学药品注册分类及申报资料要求3、属注册分类5的新药，临床试验按照下列原则进行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；
（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；
（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；
（4）同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，可以免予进行临床试验。
4、对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。
需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。所以求助不会得到一个有法律效应的回答，只能自己熟悉法规。我觉得，维生素C缓释药品或一个维生素C的颗粒剂，还是选择维生素C的颗粒剂省事。缓释的等效15－20以上，普通10万左右。液质联什么的会贵。
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Ⅷ 生物等效性 影响因素

生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度与程度没有明显差别。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。生物等效性与药剂等效性不同，药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。药剂等效性不能反映药物制剂在体内情况。生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax作为反映吸收速度的考核指标。
美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。
考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。