生物技术新型给药系统有哪些

㈠ 药剂学需要学什么

药剂学需要学的东西：

1、基本理论，例如药物代谢动力学，生物利用度理论，药物制剂稳定性理论，给药系统理论等。

2、新辅料开发，例如微晶纤维素、交联聚维酮及微粉硅胶，羧甲基壳聚糖等。

3、新制剂设备开发，层流式高效空气净化操作台、全自动洗瓶菌机、全自动蒸气高压灭菌设备以及辐射灭菌、静电滤过除菌设备， 流能磨，真空干燥机，多功能制粒系统，全自动灯检机等。

4、新技术制剂研究，新型靶向给药系统、载体给药系统、口服缓控释给药系统、新型黏膜给药系统、生物技术药物的新型给药系统，以及生物药剂学等方面。

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药剂学毕业生的知识和能力：

1．掌握药剂学、药理学、药物化学和药物分析等学科的基本理论、基本知识；

2．掌握主要药物制备、质量控制、药物与生物体相互作用、药效学和药物安全性评价等基本方法和技术；

3．具有药物制剂的初步设计能力、选择药物分析方法的能力、新药药理实验与评价的能力、参与临床合理用药的能力；

4．熟悉药事管理的法规、政策与营销的基本知识；

5．了解现代药学的发展动态；

6．掌握文献检索、资料查询的基本方法，具有一定的科学研究和实际工作能力。

㈡ 药物传递系统的种类

国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。
我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。
1 新型缓/控释制剂研究概况
1.1 胃内滞留型控释给药系统
1.2 脉冲式给药系统 根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。

㈢ 脉冲式给药系统

药物释放系统的发展方向与趋势
20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（drug delivery System DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，第6届药剂学国际会议论文所占比重基本反映了当前国际上药剂学研究的重点，主要有：①缓释、长效制剂；②靶向给药制剂；③皮肤给药制剂；④粘膜给药制剂。
1 口服缓释控释给药系统（Sustained and controlled-release drugs delivery system）这类制剂要求平稳血药浓度到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。
1.1 口服缓释、控释给药的特点
1.1.1 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛
（1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。
1.1.2 一天一次的给药系统:每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
1.1.3 流体缓释及控释制剂:一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相，凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。
1.1.4 复方缓释及控释制剂
复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。
1.2 缓控释制剂技术
缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。
1.2.1 定速释放技术
是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。
1.2.2 定位释放技术 :位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
1.2.3 定时释放技术:定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS，超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
2 靶向给药系统 （Targeted delivery drugs system TDDS)
2.1 概况
由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物一抗体共轭，载体－抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题，稳定性差的问题，临床给药的制剂学问题，体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题，体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。
2.2 靶向制剂技术
靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。
2.3 制剂的靶向性
靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体－空间稳定脂质体（S－liposome）又称长循环脂质体。
2.3.1 被动靶向制剂: 被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。
2.3.2 主动靶向制剂: 利用抗原－抗体或受体等分子亲和作用将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。
2.3.3 靶向作用的前体给药:药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。
2.4 肠道靶向制剂: 口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。
4.1 粘膜给药的种类: 粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽，蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。
4.2 吸收促进剂的应用: 对于口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些腔道内粘膜给药系统现存问题的关键。
4.3 常用的粘膜给药
4.3.1 口腔粘膜给药，可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。
4.3.2 鼻腔粘膜给药: 药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。
鼻腔中粘液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂、一些新型给系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。
鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯－月桂醇醚等。
4.3.3 眼粘膜给药: 药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点，简单、经济、有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感。适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，刺激性问题，药物剂量损失，药物在眼部的停留时间问题。眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼粘膜给药，给这类药物的方便有效地进入体内带来了新希望.眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收。如眼用膜剂，以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。
四种制剂技术和特点比较
给药系统 药代动力学特点常用技术 备 注
控缓释给药 服用方便，释药平稳，峰谷小，副作用小 定速：膜控释，骨架控释第二代制剂
控缓：控制计量给药速度并保持药效
缓释：延缓药物的过程而延长药效
靶向给药：将药物输送到机体的特定部位或器官
透皮给药：经皮肤给药发挥全身治疗作用的控释膜剂
粘膜给药：通过粘膜上皮细胞给药
控缓：零级定量释药
缓释：一级定比释药
定位释放，生物利用度高，毒副作用小，类型多 避免首过效应和胃肠降解，生物利用度高，使用方便
透皮给药特点：剂量小、生物利用度高，起效快
离子交换树脂，包衣技术，渗透泵
定位：结肠靶向给药技术
定时：脉冲释放
静脉乳剂技术，脂质体技术，磁性微球，单克隆抗体，毫微囊技术，药物前体化
膜渗透控释，骨架控释技术，微小贮库技术，粘合剂分散型技术，促渗技术，吸收促进剂
化学：药物前体化
物理：离子电渗，电穿孔，超声促渗，激光导入口腔给药，鼻腔给药，直肠给药发展日趋成熟
第四代制剂研究开发阶段
5.5.5 新兴制剂技术研究重点
5 新型给药系统: 蛋白质－多肽类药物（如胰岛素、促红素等）是无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液）。以锌为基质的胰岛素颊含服片，分子量在45KD以内的多肽药物均适合开发成为颊含服片剂。
5.1.3 可在胃肠道内释放的智能化制剂: 这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓的释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂。进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来并中和掉过量的胃酸。采用藻酸代树脂加成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。
5.1.4 超微颗粒气雾剂: 纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。
5.2 脑给药系统中的一些新方法: 血药屏障（brain blood barrier.BBB）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此研究了许多脑给药系统的技术。
通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。
脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸，圆片，微球植入脑内。
药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400，为亲脂性，对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体使之透过血脑屏障。
5.3 免疫隔离释药系统: 用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。

缓释、控释药用高分子材料的研究和应用

1 概述
在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。
与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是①能够减少给药次数，改善患者的顺应性；②减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性。另外克服缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显着的经济效益和社会效应。
2 缓控释制剂的分类: 缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：
2.1 贮库型（膜控制型）:控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂、以乙烯－醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。
2.1.1 微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。
2.1.2 致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。
2.1.3 肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。
2.2 骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。
2.2.1 不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。
2.2.2 亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。
2.2.3 蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。
2.3 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂,大小在1mm以下,更普遍的仅0.1μm或数十微米.可选用水溶或水不溶性高分子材料,随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羟基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纤维素等。
3新型缓控释制剂 近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时，定向，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。
3. 以下简单介绍一下口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。
3.1 口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种"定时爆破"系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。
3.2 结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。

㈣ 药物剂型的新技术

药物都应制成一定的剂型，以制剂的形式应用于治疗、预防或诊断疾病，而制剂的有效性、安全性、合理性和精密性等，则反映了医药的水平，决定了用药的效果。要提高药物的疗效、降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，对药物制剂不断提出了更高的要求，药物的新剂型和新技术也正发挥愈来愈大的作用。随着科学技术的飞速发展，各学科之间相互渗透，互相促进，新辅料，新设备，新工艺的不断涌现和药物载体的修饰、单克隆抗体的应用等，大大促进了药物新剂型与新技术的发展和完善。90年代以来，药物新剂型与新技术已进入了一个新的阶段。可以认为，这一阶段的特点是理论发展和工艺研究已趋于成熟，药物新型的给药系统(drug delivery system,DDS)在临床较广泛的应用即将或已经开始。
药物剂型的第一代是简单加工供口服与外用的膏丹丸散；随着临床用药的需要、给药途径的扩大和工业的机械化与自动化，产生了片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂等第二代剂型；以后发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代的缓释、控释剂型，它们不需要频繁给药、能在较长时间内维持药物有效浓度，称为缓释、控释给药系统；欲使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞，提高疗效并降低全身毒副作用，又发展为第四代的靶向给药系统；而反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药，即在发病高峰时期在体内自动释药的给药系统，可以认为是第五代。
可以预计，除了在新药方面，今后将逐步开发更加特效的药物包括治疗遗传疾病及肿瘤的基因工程药物，且更多地应用肽类和蛋白类等天然产物作药物或疫苗而外，药物新剂型的应用将使缓释和控释给药系统进一步替有血药峰、谷浓度的普通剂型，靶向性、脉冲式、自调式给药系统也将逐步增多。但由于疾病的复杂性及药物性质的多样性，适合于某种疾病和某种药物的给药系统不一定适合于另一种疾病和药物，因此必须发展多种多样的给药系统以适应不同的需要。如治疗心血管疾病的药物最好做成缓释、控缓释给药系统，抗癌药宜于制成靶向给药系统，胰岛素更宜于制成自调式或脉冲式给药系统等。虽然，在相当长的时期内，第二代剂型仍将是人们使用的主要剂型，但是第二代剂型会不断与第三、第四、第五代等新剂型、新技术相结合，形成具有新内容的给药系统。
在新技术方面，固体分散技术可应用不同性能的载体，使药物具有高效、速效、长效或肠内显效的特点；包合技术中应用水溶性或疏水性环糊精主分子更能提高药物的水溶性与生物利用度；应用乳化技术开发的复乳、亚微乳与微乳使药物具有不同释药特性与淋巴定向性。

㈤ 给药系统包括哪些

(1)胃肠道给药：1口服给药，2舌下给药，3直肠给药（2）注射给药：1静脉给药，2肌内给药，3皮下给药，4脉内注射，5鞘内注射（3）其他给药：1吸入给药，2鼻腔给药，3局部给药，4经皮给药

㈥ 结合工作经验简述药剂学的任务

药剂学的任务：

1、新剂型开发

发展较快的新剂型有口服速释制剂、控释制剂、无氯氟烷吸入剂、治疗药输液剂、脂质体、鼻黏膜给药制剂、透皮控释制剂等

2、新辅料开发

例如微晶纤维素、交联聚维酮及微粉硅胶，羧甲基壳聚糖等

3、新制剂设备开发

层流式高效空气净化操作台、全自动洗瓶菌机、全自动蒸气高压灭菌设备以及辐射灭菌、静电滤过除菌设备， 流能磨，真空干燥机，多功能制粒系统，全自动灯检机等

4、新技术制剂研究

新型靶向给药系统、载体给药系统、口服缓控释给药系统、新型黏膜给药系统、生物技术药物的新型给药系统，以及生物药剂学等方面。特别是随着研究的深入，分子药剂学开始引人关注。

分子药剂学是从分子水平上来研究给药系统的构建、体内外过程与行为、作用规律与机理等，其发展代表着药剂学发展的新趋势，预计分子药剂学（及分子生物药剂学）将成为未来药剂学的一个重要科研方向。

(6)生物技术新型给药系统有哪些扩展阅读：

药剂科的工作制度：

一、认真贯彻执行《药品管理法》、《药品管理法实施办法》、《医疗机购药事管理暂行规定》、《麻醉药品、精神管理条例》、《处方管理办法》、《药品不良反监测管理办法》等有关法律、法规。

二、在医院院两委的统一领导及医务科的指导下开展各项工作，规范、科学地管理全院药品，为医院医疗需要及时准确地调剂处方和制备各种普通制剂，供应质量合格的药品，配合医疗需要积极开展医院药学及其科研工作。

三、根据医院医疗和科研需要，编制药品采购计划，做好药品采购、保管、供应工作。

四、为保证临床用药安全有效，建立健全药品检查和验收制度，不合格药品不准入库和供临床使用。

五、积极宣传用药知识，不定期向临床介绍新药知识，监督、指导合理用药、规范用药。

六、负责收集药品不良反应信息，定期向药品监督管理部门及卫生行政部门上报“ADR”数据。

七、定期组织本科人员开展法律、法规及业务知识的学习和讲座。

八、负责接收各类药学专业实习生的实习管理工作。

九、负责医院药事会交办的日常工作，定期接待医药业务代表、接收新药资料、对临床各科申请的新药进行初评、删选、票决，汇总上报药事会讨论研究。

十、定期组织人员抽查处方和出院病历，检查处方合格率、抗菌药物使用情况等，并对其进行评价。

十一、配合医务科检查各科室麻醉药品、精神药品等的使用、保管、记录、安全等情况。

㈦ 论述生物大分子给药系统的关键问题有哪些，如何解决这些问题

给药系统的研究进展

微针是一种具有微米尺度的经皮给药技术,从内部结构可分为实心与空心微针.制作微针的材料主要有硅、金属、聚合物等.微针增强了皮肤对药物尤其是大分子药物的渗透性,不会到达神经分布丰富的皮肤深层组织,并且使用方便,因此是一种高效、无痛、安全的经皮给药方式.微针在胰岛素给药、卵清蛋白的免疫接种、缓控释给药、微量输液等方面的研究为微针经皮给药提供了应用可能。

㈧ 120项生物医学新技术有哪些

生物医学新技术是医学生物学发展的支撑和基础.现代医学生物学的发展离不开生物医学技术的进展.从显微镜、离心机、电泳仪、同位素、X-Ray到现在的高通量、高灵敏的分析、测序、重组、克隆、转移、芯片、荧光、成像、纳米、合成、信息技术的发展,无一不引领着现在医学生物学的进步.没有生物医学技术的创新和进步,就不会有现在和未来医学生物学的发展.这里我们从Science,Nature,PNAS,Cell 以及国内外生物医学网站上摘录了近年120多项生物医学的新技术,供大家参考.此外,我们在CMBI特别报道专栏中也全文报道了新技术（379）、心血管成像（368）、彗星测定（366）、荧光蛋白（363）、人工生命（331）、代谢修复技术（376）、方法学（303）、系统生物学（272）、纳米医学（271）、生物标记（267）、抗体工程（251）、细胞与分子生物学方法（240）、活细胞成像（226）、组合化学（216）、虚拟细胞（199）、组织工 程（186）、DNA疫苗（176）、生物芯片（122）等近20项做了专题报道,约有7000篇文献. 人工生命(AL:Artificial life)是通过人工模拟生命系统,来研究生命的领域.人工生命的概念,包括两个方面内容：1）、属于计算机科学领域的虚拟生命系统,涉及计算机软件工程与人工智能技术,以及2）、基因工程技术人工改造生物的工程生物系统,涉及合成生物学技术.AL是首先由计算机科学家Christopher Langton在1987年在Los Alamos National Laboratory召开的"生成以及模拟生命系统的国际会议"上提出. 代谢修复技术：在调动泛素-蛋白体酶系统充分代谢、分解病原性蛋白质的同时,引导代谢产生的巨大能量释放细胞自我复制的潜能,最终通过细胞自我复制的方式完成组织、器官的自我修复,从而使系统功能恢复正常、机体重新获得健康的前沿生命科学.代谢修复技术发端于2004年诺贝尔化学奖成果. 虚拟细胞(virtualcell)亦称电子细胞(e2cell)"它是应用信息科学的原理和技术,通过数学的计算和分析,对细胞的结构和功能进行分析!整合和应用,以模拟和再现细胞和生命的现象的一门新兴学科"因此,虚拟细胞亦称人工细胞或人工生命" 生物芯片,又称DNA芯片或基因芯片,它们是DNA杂交探针技术与半导体工业技术相结合的结晶.该技术系指将大量探针分子固定于支持物上后与带荧光标记的DNA样品分子进行杂交,通过检测每个探针分子的杂交信号强度进而获取样品分子的数量和序列信息.

㈨ 生物工程和新医药技术有哪些项目

1、基因工程药物
基因工程多肽药物是基因工程技术进入实际应用收效最快的一个领域，多肽药物包括多肽激素、细胞生长因子、淋巴因子、凝血因子和酶等。在八五、九五期间，经我国有关科技人员的努力，基因工程药物的研究与开发方面，有了较好的基础，并初步形成一定的产业基础，但有自主知识产权的创新项目少、重复研究和生产的问题比较严重。因此，在“十五”期间优先支持创新项目，并根据我国发病率的情况，重点支持下列重大疾病的基因工程治疗药物:
（1）心脑血管疾病治疗药物
（2）抗肿瘤药物
（3）神经精神疾病治疗药物
（4）抗病毒等严重传染病药物
2、基因工程疫苗
基因工程疫苗在预防严重危害人类生命和健康的疾病中已发挥重要作用。近年来，我国在基因工程疫苗的研究开发方面发展很快，已有基因工程乙肝、痢疾、霍乱疫苗等相继研制成功。尚有多种基因工程疫苗处于研制开发阶段。重点支持：
（1）基因工程抗细菌感染疫苗
（2）基因工程抗病毒感染疫苗
（3）基因工程抗寄生虫感染疫苗
（4）治疗性疫苗
（5）核酸疫苗
3、核酸类药物及反义核酸药物
寡核苷酸药物是具有专一顺序的寡核苷酸，用于阻断有害基因的表达。其特点是具有很高的特异性。目前研制的主要有反义核酸、肽核酸、核酶。国外研制核酸类药物品种已超过60余种。治疗巨细胞病毒视网膜炎的反义核酸已批准上市。还有10多种核酸类药物正在进行临床试验。我国对核酸类药物的研究已有较好的基础，应支持有较好前景的治疗药物，促进尽快完成临床研究，早日投放市场。
4、治疗制剂
基因治疗是当代医学和生物学的一个新的研究领域，它试图从基因水平调控细胞中的缺陷基因表达或以正常基因矫正、替代缺陷基因，达到治疗基因缺陷所致的遗传病、免疫缺陷及因癌基因的激活或抑癌基因的失活所致的肿瘤等疾病，即与基因相关的疾病。广义上讲基因治疗就是向目的细胞引入具有正常功能的可表达的基因，从而修正由于基因缺陷而造成的遗传病。近年来，我国在恶性肿瘤、心血管疾病、神经性疾病的基因治疗及基因治疗的关键技术及产品方面均取得了一些进展，但整体水平与国际相差较大。重点支持：
（1）恶性肿瘤的基因治疗产品
（2）遗传性疾病的基因治疗产品
（3）神经性疾病的基因治疗产品
（4）心血管疾病的基因治疗产品
5、单克隆抗体及基因工程抗体
单克隆抗体及基因工程抗体具有广泛的用途和市场，国际上已有500多种治疗和诊断用抗体投放市场，我国现已有数十种产品批准上市，但规模较小，品种不全，因此，“十五”期间重点支持：
（1）新型的单克隆抗体诊断试剂与试剂盒
（2）新型酶联诊断试剂和试剂盒
（3）人源化基因工程抗体治疗剂
6、诊断试剂
免疫诊断试剂是利用标记示踪物质对抗原与抗体互相结合的特异性反应进行诊断，其应用范围极广，可

以测定内分泌激素、蛋白质、多肽、核酸、神经递质、细胞表面抗原等各种活性生物物质。现阶段免疫分析试剂盒有放免试剂盒、酶免试剂盒、化学发光试剂盒、和时间分辩试剂盒。“十五”期间重点支持灵敏度高、特点显着以及目前尚无诊断办法的新型诊断试剂。
7、DNA探针与基因诊断试剂
8、生物芯片系统
生物芯片是90年代中期发展起来的一种具有划时代意义的微量分析技术，是当今世界研究与开发的热门话题；重点支持:
（1）DNA序列分析
（2）遗传病和肿瘤的诊断
（3）传染性疾病的诊断
（4）新药开发与组份筛选
9、新型医药用溶栓酶及制剂
10、新活性蛋白及多肽类药物
11、医药用氨基酸
目前医用氨基酸大输液配套所需进口的品种；
12、新型抗生素
采用现代生物技术，设计与改造原有抗生素性质和目前抗生素治疗上存在的问题，创造出更加适用于临床或具有崭新疗效的抗生素；
13、转基因动、植物医药工程产品
利用转基因动物、植物生物反应器来生产基因药物是一种全新的生产模式，与以往的制药技术相比，具有不可比拟的优越性，应给予支持；
14、组织工程产品
在过去的几十年中，全世界可用作移植器官数量非常缺乏，组织工程的发展，将大大的缓解这些问题。当前，首先支持组织工程中的一些构件材料，如细胞外基质、可生物降解的聚合物等；
15、生物技术开发天然药物
我国对中医的研究和应用具有传统的优势，对防病治病特别是疑难杂症显示了独特的优势。为促进中药现代化，采用新技术开发生物资源和中药资源成为一项极其重要的工作；重点支持：
（1）动植物细胞大规模培养生产技术及产品
（2）发酵法生产名贵、紧缺药用原料
（3）动植物组织中分离提取生物活性物质原料及新药
（4）天然提取活性物质的化学修饰产物及新药
16、海洋生物制取的活性物质及药品
利用生化工程等现代生物技术，开发海洋生物资源是制药业中的新兴产业。我国海洋资源丰富，可供研究开发的品种较多，为治疗心脑血管病、肿瘤、肾病、病毒性肝炎等重大疾病的海洋生物新药开发提供了条件；重点支持：
（1）抗心脑血管病海洋生物新药
（2）抗病毒海洋生物新药
（3）海洋生物多种生物活性物质原料及新药
17、新型高效酶制剂
我国在酶工程及相关技术研究方面与国际水平接近，在规模生产方面有较强的实力，但上下游工程技术配套能力较差。通过增加酶制剂新品种，并拓展新的应用领域，是发展酶制剂产品结构调整的重要途径；
18、生物分离技术装置及相关试剂
生物技术产品中，分离纯化技术对于产品的质量、收率和成本起着越来越重要的作用。在以小分子产品为主的传统发酵工业中，分离成本占总成本的60%左右，而现代基因工程产品中，分离纯化成本高达90%。因此分离纯化技术在产品产业化中起着十分重要的作用。我国医药、天然药物、发酵产品、生物制品及基因工程产品中分离介质的需求每年达3000吨左右，高性能的分离介质主要依赖进口。为了扭转这种局面，必须采取措施，取得多方支持；
目前我国具备了多种分离介质的合成能力及工艺，已有一批质量达到或接近进口产品的介质，但生产能力低下。因此，适用于基因工程、细胞工程、发酵工程、天然药物的生产、中药活性成分等分离用的高精度、自动化、程序化、连续高效的设备和介质，如大孔树脂等以及适用于生物制药企业的生产装置，是目前产业化中迫切需要解决的问题。另外，在生物技术研究、开发、生产中需要大量配套的试剂、试剂盒，目前80%的试剂均需进口，因此，应给予重视。重点支持：
（1）生物、医药用新型高效分离介质及装置的开发与生产
（2）生物、医药用新型高效膜分离组件及装置的开发与生产
（3）生物、医药用新型高效层析介质及装置的开发与生产
（4）制备性电泳分离技术及装置的开发与生产
（5）生物、医药研究、生产用试剂、试剂盒的开发与生产
19、生物传感器
生物传感器在医药工业、食品发酵工业、临床医疗等领域应用广泛，市场潜力很大。我国国内开发的传感器品种少、性能不稳定，尚未形成大批量的生产能力，不能满足市场需
求；重点支持：
（1）医疗、制药、科研用生物传感器
（2）透析生化参数联检、老年疾病联检传感器等多功能临床诊断用传感器
（3）氨基酸、抗生素等发酵工业过程在线优化控制系统及多参数生物传感器在线监控系统

㈩ 药物有那些新技术

有点太专业，不知道看得懂吗？
透皮给药系统
一 透皮给药系统的概念、特点、发展
1 概念
透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermal drug delivery systems, transdermal thrapeutic systems,简称TDDS,TTS）：
指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。
2 特点
（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。
（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。
（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。
（4）使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
3 发展
自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。
我国医药学家对经皮给药早有认识，在我国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。目前国内正以现代科学技术方法进行研究使之提高，将使祖国的医药学得以发扬光大。同时对TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。
为了使更多的药物能经皮给药，目前国内外学者对TTS研究的重要内容是：
（l）对TTS的基础材料的研究；
（2）药物透皮吸收机理的研究；
（3）寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法。
二 透皮给药系统的分类及组成
1 复合膜型
复合膜型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成。这类给药系统的组成材料是：背衬层常为铝塑膜；药物贮库膜是药物分散在聚丁烯等压敏胶中．加入液状石蜡作为增粘剂；控释膜常为聚丙烯微孔膜或均质膜，膜的厚度、微孔大小、孔率等及填充微孔的介质可以控制药物的释放速率；胶粘层亦可用聚异丁烯压敏胶，加入药物作为符合剂量，使药物能较快达到治疗的血药水平；保护膜常用复合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚对苯二甲酸乙酯等，如可乐定透皮贴剂。
2 充填封闭型
充填封闭型透皮给药系统由背衬层、药物贮库、控释膜、胶粘层和保护膜组成，但药物储库是液体或半固体的软膏和凝胶，填充封闭于背衬层和控释膜之间，控释膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）的均质膜。
该类系统中药物从贮库中分配进入控释膜，改变膜的组成可控制系统的释药速率，如雌二醇透皮贴剂。
3 聚合物骨架型
聚合物骨架型透皮给药系统用水性聚合物材料作骨架，如天然的多糖与合成的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸胺等，骨架型中还含有一些润湿剂如水、丙二醇、聚乙二醇等。含药的骨架粘贴在背衬材料上，在骨架周围涂上压敏胶，加保护膜即成。
该类系统是通过亲水性聚合物骨架与皮肤紧密贴合润湿皮肤促进药物吸收。这类系统的药物释放速率受聚合物骨架组成与药物浓度的影响，如硝酸甘油Nitro-Dur透皮贴剂。
4 胶粘剂分散型
是将药物分散在胶粘剂中、铺于背衬膜上，加保护膜而成。 这类系统的特点是剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。常用的胶粘剂有聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶，如硝酸甘油Nitro-DurⅡ透皮贴剂。可以采用成分不同的多层胶粘剂膜，与皮肤接触的最外层含药，底、内层含药量高，使药物释放速率接近于恒定。
三 经皮吸收制剂的设计
（一）皮肤的基本构造及药物透皮吸收途径
1 皮肤的基本生理构造
皮肤是人体的最外层组织，直接与外界接触，对人体有重要的保护作用，能阻挡异物和各种有害因素的侵入，也阻留机体内体液和生理必须成分的损失，同时又具有汗液和皮脂的排泄作用。皮肤是由表皮、真皮和皮下脂肪组织组成。
（1）表皮由外向内表皮可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层、基底层细胞等五层。角质层为表皮的表层，是由角质层细胞和细胞间脂质组成，前者似砖墙结构中的砖块，后者则似填充于砖块间并粘着砖块的水泥灰浆，这是有关角质层结构的最新概念。角质层细胞扁平，呈六角形．彼此交错排列，堆叠成垂直柱状。而细胞间脂质实际上是形成高度有序排列的脂质双分子层，类脂分子的亲水部分由脂肪酸、胆固醇、神经酸胺以及神经酸胺糖苷元等的亲水性基团组成。这些亲水性基团自身整齐排列成亲水性的极性头区，同时结合水分子形成水性区，而类脂分子的碳氢链形成双分子层的疏水区。所以，角质层这种特殊的砖墙结构决定了角质层是药物透皮吸收的主要屏障且其中的脂质起着主要的作用。
（2）活性表皮 表皮的其它四层（透明层、颗粒层、棘层、基底层细胞）统称为活性表皮。它持续更新形成角质层，活性表皮是活性细胞组织，细胞膜为类脂双分子层结构，胞内为亲水性蛋白质溶液，药物易于透过，活性表皮中含有酶，能降解通过皮肤的药物。基底膜是多孔的，真皮中体液和细胞成分均容易通过进入表皮，维持表皮营养。
（3）真皮和皮下组织 真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间，主要由结缔组织构成，在电镜下呈纤维网状结构，胶原纤维和弹力纤维互相交织，纵横交错，纤维间充以无定形基质，并有皮肤附属器及神经、血管和淋巴管。真皮层一般分两部分即上部的乳头层和下部的网状层。乳头层组织疏松，胶原纤维较细，向各个方向及乳头分布，并有浅层血管网和淋巴管网及神经末梢，网状层组织紧密，胶原纤维较粗而密，绕以弹力纤维，排列与皮面平行。由于毛细血管网存在于真上部，所以药物渗透到达真皮后就很快被吸收。
（4）皮肤附属器 包括毛囊、汗腺、皮脂腺，约占皮肤面积的0．1%，皮下组织是一种脂肪组织，其厚度随部位和性别有所差异。皮下脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、毛囊、汗腺及皮脂腺。真皮与皮下组织对药物穿透的阻力小，药物进入真皮及皮下组织易为血管及淋巴管所吸收。毛孔、汗腺和皮脂腺在大多数情况下不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物可能经由这些途径转运。皮下脂肪组织可以作为脂溶性药物的贮库。药物从表皮转运至真皮后可以迅速向全身转移而不形成屏障．但是一些脂溶性较强的药物，亦可能在该层组织的脂质中积累。
2 药物透皮吸收的途径
药物透入皮肤的途径，目前认为可能有以下几条途径：
（l）透过完整表皮
这是主要的透入途径，通过角质层细胞和细胞间隙穿透角质层，再经透明层、颗粒层等而到达真皮。完整表皮有一层类脂膜，对角质层的屏障功能起主要作用的是类脂。允许脂溶性不解离药物透入皮肤，一般水溶性和解离型药物较难透入。对水溶性药物需要与细胞膜蛋白质水合以后才能通过。药物在角质层的吸收主要是被动扩散过程。
（2）毛囊、汗腺、皮脂腺
一般皮肤附属器吸收面积，只占整个皮肤的0．l％－l％，所以并不是经皮吸收的主要途径，但毛囊、皮脂腺是药物透皮吸收的重要途径，药物如进入毛囊后，就可能通过毛干与毛囊壁间空隙或皮脂腺到达角质层以下的部位，再透过囊壁上皮细胞而进入真皮或皮下组织。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性物质的穿透。若制剂中加入表面活性剂有助于药物与毛囊紧密接触，对吸收有利。
通过汗腺，汗腺是否为药物吸收通道尚无定论，如手掌皮肤里汗腺很多，但对物质的渗透性除水以外都是比较小的。
总的来说，完整皮肤对药物的透入具有较大的阻力，例如14C标记的氢化可的松的动物实验结果，对正常皮肤只吸收用量的1~2%，而对角质层被剥离的皮肤，由于皮肤的屏障作用受到损坏，可吸收80~90％。
（二）影响药物透皮吸收的因素
1 影响药物透皮吸收的生理因素
（1）皮肤的水合作用（皮肤外层角蛋白或其降解产物具有与水结合的能力，称为水合作用。）水合使角质细胞发生膨胀和减低结构的致密程度，水合使药物的渗透变得更容易。角质层的含水量达50％药物的渗透可增加5－10倍，水合对水溶性药物的促进吸收作用较脂溶性药物显着。
（2）角质层的厚度及毛囊的疏密
人体不同部位角质层的厚度及毛囊的疏密不同。一般角质层厚、毛囊稀少的部位药物不易透入，反之则较易透入。角质层厚度的差异与年龄、性别等多种因素有关，儿童皮肤较成人易于吸收，粘膜吸收比皮肤要快得多。某些皮肤病如硬皮病、牛皮癣、老年角化病等使皮肤角质层致密，减少药物的渗透性。
（3）皮肤的完整性
完整皮肤与破损皮肤的吸收不同，破损皮肤的屏障作用受到破坏，如皮肤受到损伤、烧伤、皲裂或患湿疹、溃疡等症时，可使物质自由地进入真皮，吸收的速度和程度大大增加，往往引起疼痛、过敏及中毒等副作用，如一般溃疡皮肤对许多物质的渗透性为正常皮肤的3－5倍。皮损面积的大小也有很大影响，如大面积烧伤涂用10％盐酸甲灭脓冷霜后有发生酸中毒的危险。
（4）皮肤温度 温度升高，药物的渗透速度也升高。
2 影响药物透皮吸收的药物及剂型因素
（1）药物剂量 剂量要小、药理作用强，日剂量最好＜5mg，一般日剂量 10～15mg。
（2）药物分子量的大小 分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小，分子量＞600的物质已较难通过角质层。一般要求分子量＜500～1000.
（3） 溶解度与分配系数 药物的油/水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一。脂溶性大的药物易通过角质层，药物穿过角质层后．进入活性表皮继而被吸收，因活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难以分配进入活性表皮，所以药物穿过皮肤的透皮系数与油／水分配系数往往呈抛物线关系，即透皮系数开始随油／水分配系数的增大而增大，但油／水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。
（4）药物的解离状态 表皮内pH值4．2～5．6，真皮内pH值7．4左右，根据药物的pKa调节TTS介质的pH，使其离子型和非离子型的比例有利于提高药物渗透性。
（5） 药物的熔点 低熔点药物易于渗透通过皮肤，一般要求熔点＜150～200C0。
（6）生物半衰期短 ，对皮肤无刺激，不发生过敏反应的药物。
（7）制剂组成和剂型的影响 给药系统的剂型能影响药物的释放性能，进而影响药物的透皮速率，药物释放越快，越有利于药物的透皮。一般凝胶剂、乳浊膏型储库中药物释放较快，骨架型经皮贴片中药物释放较慢。制剂的组成亦影响药物的释放性能。溶解和分散药物的介质能影响药物在贮库中热力学活性，即影响药物的溶解、释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配；有的介质会影响皮肤的可透性，介质在穿透皮肤的过程中与皮肤相互作用．从而改变皮肤的屏障性能。制剂处方中的成分如表面活性剂、系统的PH、药物的浓度与系统的面积等都会影响药物的透皮吸收。
（四）辅料的选择
l 常用的控释材料 膜聚合物和骨架聚合物（乙烯一醋酸乙烯共聚物，聚氯乙烯，聚丙烯、聚乙烯等。）
2 压敏胶（聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶类压敏胶。）
3 背村材料（复合铝箔、聚丙烯或聚乙烯等膜材复合而成的复合膜。）
4 防粘材料（聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高聚物。）
5药库材料(可以是单一材料，也可以是多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液，如卡波沫、HPMC、PVA等均为较常用的药库材料。)
（五）皮吸收促进剂
l表面活性剂类
2氮酮类
3醇类化合物
4二甲基亚风及其类似物
5其它渗透促进剂
（六）促进药物透皮吸收的物理方法
皮肤的角质层是药物透皮吸收的主要屏障，为了增加药物的经皮渗透以达到治疗要求，人们已经采取了许多物理和化学办法改善皮肤的渗透性，增加药物的透皮吸收。选择各种渗透促进剂改善皮肤的渗透性外，还可以采用离子导入法、电致孔法和超声波法。它们特别适用于那些采用渗透促进剂难以奏效的药物，如多肽蛋白质等大分子药物及离子型药物等。
现主要介绍离子导入法，随着生物工程技术的发展，已有一些蛋白质多肽类药物应用于临床，但由于这类药物口服时易受胃肠道酶降解和肝脏首过作用的影响，且稳定性差，生物半衰期短，如何有效地将此类药物传递到体内，是药物治疗上面临的新的课题，透皮给药途径是一种安全有效方便的给药方法，可以克服上述缺点，有利于保持药物的稳定，但是，由于皮肤角质层的屏障作用和该类药物的大分子量，高水溶性，生理pH下荷电等特点的限制，用传统的被动扩散动力和渗透促进剂增加该类药物经皮渗透很难达到理想的治疗效果。离子导人法，为离子型药物及大分子多肽类药物的透皮吸收开辟了广阔的应用前景。
离子导人法（Iontophoresis）：
是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程。
离子导入法的特点
（1）离子导入法与传统的被动扩散动力的透皮转运比较，特别适用于离子型和大分子多肽类药物的透皮给药。
（2）可以通过调节电流大小控制药物经皮离子导入的速度，在经皮离子导入过程中，药物透过量受电流强度的影响，因此可以通过随时调节电流的大小控制释药速度，可以维持药效又不因药物浓度过度波动引起全身系统的副作用，使用方便安全有效。
（3）可以避免频繁注射给药的危险性和不方便性，以及口服给药的胃肠道灭活和肝脏首过作用。
（4）药物装置体积小，可以制成便携式装置。当离子导入仪与生物传感器配合使用时，根据“生物反馈控制”释药原理设计释药装置，即可以发展成为以病人自体信号调节给药速度的最新型控制给药系统。
离子导入的机制
（1）电场力的作用 皮肤的角质层是由不良导体角蛋白，不导电的脂质及导电性的附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等）组成，但后者占整个皮肤面积的比例比较小，而角质层下的细胞外液和血液含有电解质．具有高度的导电性，所以相对来说，角质层是非导电性的屏障，当皮肤上加有电压后，皮肤电压主要是在角质层两侧产生电压差，这个电压差即为药物通过皮肤转运的主要动力。这样，在电场作用下，离子型药物通过导电性通道转运进入皮下微循环系统。阳离子药物被阳极排斥透过皮肤。阴离子药物被阴极排斥透过皮肤，中性分子在电渗流作用下也能够透过皮肤。
（2）电渗作用 当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧液体将产生定向移动，这种现象叫做电渗作用，又称之为电渗流。电渗流有利于离子或中性分子及大分子物质的孔道途径转运。这里的“孔道”是个广义的概念，包括毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器，皮肤中结构缺损的部位等。对大分子物质来说，扩散系数小，电渗流对大分子物质的影响显着。
（3）电流诱导 在离子导入过程中，应用于皮肤的整体电流密度可能很低，但是孔道处的电流密度可以相当大，能引起皮肤结构的改变，导致皮肤渗透性的增加。电流诱导引起皮肤结构的改变，主要是通过形成可逆性的孔道。
离子导人法的应用
随着生物工程技术的发展，已经有越来越多的大分子药物应用于临床，经皮离子导入法为这类药物的透皮给药提供了可能和希望，已报道的有：胰岛素，加压素，促甲状腺素释放激素（TRH），促黄体酮释放激素（LHRH）等。
四 透皮给药系统的制备
1 膜材的家工（涂膜法、挤出法、压延法）；
2 膜材的改性（溶蚀法、拉伸法、核辐射法）；
3 膜材的复合和成型（涂布和干燥、复合），各类性TTS制剂的制备工艺。
五 经皮吸收制剂的质量评价
（一）粘合性试验
1 粘附力的测定 粘附力：胶粘剂与被粘物之间的结合力，又可称剥离力（撕下来的力）。测定：1800剥离试验，标准钢板50*125mm，压辊2000g，拉力 300mm/min。拉力测定仪。
2 快粘力的测定 快粘力：较小压力下（手指的压力），粘附在被粘物的能力。测定：拇指试验、滚球试验、剥离快粘力试验（900剥离试验）、探子快粘力试验（探子拉离胶面的力）。
3 内聚力（剪切力）的测定 内聚力：内聚力是指压敏胶本身的剪砌强度。足够内聚力，不会滑动，撕去后不留任何残留物。 测定：平板牵引试验、T型试验。
（二）体外试验
1 体外经皮渗透试验
(1) 渗透试验装置
扩散池类型很多，重点介绍两室扩散池，薄膜夹在两半池中间，膜的一侧加入被测药物（供给室），定时从另一池（接受池）的取样口，取样并补充同体积新鲜介质，底部放搅拌子，温度由水浴夹层控制。
选择一种合适的方法测定药物的经皮吸收．需要考虑很多因素。体外实验直接测定药物透过皮肤薄膜的吸收速度，避免了尿排泄速度推算法可能带来的错误；对于剧毒性化合物，渗透性实验是获得透皮吸收数据的唯一方法；可以通过控制实验条件，改变药物渗透的影响因素，也可以模拟体内条件，预测药物分子，经过皮肤进入体内的动力学过程。因此，在处方筛选以及确定影响药物经皮吸收的物理化学参数过程中很有价值。
(2) 皮肤模型
合成纤维素薄膜 稳定性好，批间均匀度高，使用方便，具有高度的应用价值。醋酸纤维素薄膜、硅橡胶薄膜已广泛应用。
天然（生物）材料
如胶原、蛋壳膜。这类材料主要含角蛋白，与角质层类似，很有开发前途。将鸡蛋浸入 0•5M HCI中，外壳溶解，弃去鸡蛋内容物，请洗即得。实验测定水杨酸在不同PH值的渗透性时，此种薄膜的性质与醋酸纤维素相似。这种生物膜虽然不适于体外扩散池系统，但来源方便。可以考虑应用。
动物皮肤
哺乳动物的皮肤 家兔、大鼠和豚鼠的皮肤。实验室啮齿类动物的皮肤。
（3）皮肤的分离技术
从理论上讲，角质层是渗透的屏障，认为只需要完整的角质层，实际上，皮肤从表面脱屑的角质层到活的真皮细胞是一个严密组织、相互关联的结构整体，分层描述皮肤是出于组织学的方便而进行人为规定，并不是皮肤本身的固有性质。皮肤含有大量的皮下脂肪，整体厚度较大。实验中考虑到皮肤下层对渗透影响甚微，人们常常在不破坏屏障性质的基础上，尽可能减小皮肤的厚度。
（4）皮肤薄膜完整性的验证
由皮肤制备分离方法可知，生物膜常常会遭受物理、化学的伤害，比较隐蔽，难以察觉。可通过显微镜 ；生物膜的损伤比较轻微，必须采用更灵敏已知渗透速度的化合物对生物膜进行渗透性实验，测定结果比“正常值”高，表了薄膜受到损伤。
（4） 皮肤的保存
通常是低温或冷冻，大量的实验结果表明：冷冻一解冻过程对多数药物的渗透动力学几乎没有影响。
3 数据处理
(渗透速率、渗透系数、皮肤累积渗透量)
（三）体内试验（生物利用度的测定）
1 对受试者的生物样品（如血样或尿样）进行分析。
如果分析方法具有足够的灵敏度，可以用适宜的方法（如HPLC）直接测定血浆或尿中的原型药物的量，求出AUC，计算生物利用度。但作用强烈的药物剂量透皮给药后血药浓度很低，给药物原形的测定带来了许多困难。示踪法是解决上述困难的方法之一，所用标记原子通常为C14或氚。给药后测定尿和粪便、或尿排出的放射性总量。留在体内的放射性量及呼吸或汗液排泄的放射性法测定，可由静脉注射给药后排泄的放射性总量来进行校正，计算生物利用度以。
2 测定药物经皮吸收进入体内后减少的药量
把透皮吸收装置的剂型整个地从皮肤上转移, 测定其中药物的残留药量，就可以计算出被吸收的药物量。
3 测定生物或药理反应
应用生物分析法计算吸收率。设计生物利用度方案应与国内经济和相关学科发展水平相结合，以我国药政法规为准。
4 毒性刺激性试验
按我国《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》中试验方法进行试验。