外源化学物的遗传毒性试验有哪些

⑴ 如何设计生殖毒性试验来评价外源性化学物的生殖危害

1 无作用浓度和临界浓度（范围）
最大无作用浓度又称阈下浓度（subrhreshold concentration）.在吸入毒性实验中,应用最敏感的实验动物品种和毒性指标,未观察到任何毒性作用的最高浓度.
临界浓度是指只有当钢筋周围氯离子的浓度超过该值时腐蚀才能发生.第二阶段为腐蚀发展阶段,在这一阶段由于钢筋锈蚀将引起钢筋截面损失和(或)粘结强度损失,从而造成结构构件及结构整体抗力的降低.
2 安全极限
没有找到,抱歉.
3.BCF是生物浓缩系数.
生物体内某些元素或难分解化合物的浓度同他所生存的环境中该物质的浓度比值可用于表示生物浓度的程度.
4 不良效应
有毒、有害物质对生命有机体危害造成的毒性作用并产生的不利结果.
5 生物毒性与生态毒性
生物毒性是指外源化学物质与机体接触或进入体内的易感部位后,能引起损害作用的相对能力,或简称为损伤生物体的能力.
生态毒性是危险废物的危险特性鉴别指标之一,生态毒性鉴别指标确定的基础是关于毒性化学物质和固体废物的生态毒理学.

⑵ 食品毒理学的研究方法

毒理学的研究方法可分为两大类。一类是微观方法，另一类是宏观方法。根据采用方法的不同，可分为体内实验和体外实验 。
食品毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。
1.体内试验(in vivotest) ：也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。
2.体外试验(in vitrotest)：利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。 (1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。(2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，primarycell)或经传代培养的细胞如细胞株(cellstrain)及细胞系(cellline)。(3)细胞器(organelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。
3.限定人体试验：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。保健食品的人体试食试验。
4.流行病学调查：通过流行病学调查的方法，不仅可以研究已知环境因素(外源化学物)对人群健康的影响(从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索(从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。 如突发性大规模食物中毒的调查。
试验目的
急性毒性试验：测定LD50, 了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性观察指标的选择提供依据，并根据LD50进行毒性分级；
遗传毒性试验：对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在的致癌作用进行筛选；
致畸试验：了解受试物是否具有致畸作用
30天喂养试验：在急性毒性试验的基础上进一步了解其毒性作用，观察对生长发育的影响，并可初步估计最大未观察到有害作用剂量
亚慢性毒性试验--90天喂养试验：观察受试物以不同剂量水平经长期喂养后对动物的毒性作用性质和作用的靶器官，了解受试物对动物繁殖及对子代的发育毒性，观察对生长发育的影响，并初步确定最大NOAEL和致癌的可能性，为慢性毒性和致癌性试验的剂量选择提供依据；
代谢试验：了解受试物在体内的吸收、分布、代谢和排泄速度及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性毒性试验的合适物种、品系提供依据，了解代谢产物的形成情况。
慢性毒性试验和致癌试验：了解经长期接触受试物后出现的毒性作用以及致癌作用；最后确定最大未观察到有害作用剂量，未受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。

⑶ 外源污染物有哪些,毒性评价怎么进行

咨询记录 · 回答于2021-12-20

⑷ 环境化学物质发育毒性和致畸作用的评价程序包括哪些

你好，很高兴为您解答。
文章来源：四季在线教育网。
1.易感生物学标志（biomarkerof susceptibility）：反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标，主要用于易感人群的筛检与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。2外源化学物（xenobiotic）：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
3.生物学标志（biomarker）:指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。4.阈值（threshold）:阈剂量指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种轻微的异常改变所需要的最低剂量或浓度。5.终毒物：是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质6.代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外。7.自由基(free radical)：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计，作用半径短。8.相加作用（addition joint action）：指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。9.拮抗作用（antagonistic jointaction）：多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。10.亚慢性毒性(subchronic toxicity)：指试验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。
11.遗传毒理学（genetictoxicology）：研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应的科学12.细胞凋亡（apoptosis）：为维持内环境的稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。13.危险度（risk）：也叫危险性或风险，系指在具体的暴露条件下，某种因素对机体、系统或人群产生有害作用（损伤、疾病甚至死亡）的概率，确切地说是健康危险度。14.安全性评价（safetyevaluation）：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生的有害效应，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
1、毒理学主要分为哪三个研究领域答：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学
1、生物学标志可以分为
答：暴露生物学标志、效应生物学标志、易感生物学标志
毒理学一般将动物试验按染毒期限分成哪几类试验答：一般将动物实验按染毒期限分成四个范畴：急性毒性试验： 24小时内一次或多次染毒；
亚急性毒性试验：15-30天的重复染毒；亚慢性毒性试验：1-6个月的重复染毒；慢性毒性试验： 6个月以上的重复染毒。
5、为什么要研究剂量-反应关系，简述其前提和意义答：剂量-反应关系表示外源化学物的剂量与某一群体中质反应的发生率之间的关系，即随着化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义，明确的剂量-反应关系是判断某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系的重要依据，剂量-反应关系研究所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；剂量-反应关系研究是安全性评价和危险性评定的重要内容。
1、生物转运方式包括哪三大类答：⑴主动转运：外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。
主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。如: 许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；机体需要的某些营养物质如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸收进入血液。主动转运的主要特点：①可逆浓度梯度转运，消耗能量；②，转运过程需要载体参加；③，载体对转运的化学物有特异选择性；④，受饱合限速和竞争性抑制的影响。载体是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制
⑵、被动转运：包括简单扩散，易化扩散和滤过。一、1、简单扩散的概念: 外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。
2. 简单扩散的特点：
不需要消耗能量，不需要载体，不受饱合限速与竞争性抑制的影响。
3、简单扩散能够进行的条件：
a膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和CO2由血液进入肺泡细胞。b外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。c外源化学是非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。
二、1、易化扩散的概念：
非脂溶性的化学物，不能以简单扩散形式透过生物膜，它们可以与膜 上的载体结合由高浓度向低浓度处转运。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物，可在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。2、易化扩散的特点：a顺浓度梯度进行，不消耗谢能量。b需要载体。c转运非脂溶性化学物；d具有特异性和饱合性。三、1、滤过的概念滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过程。
主要动力是：渗透压梯度和液体静压。主要转运物质：分子直径小于膜孔的水溶性化学物，以水作为载体而转运。2、滤过的特点
不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大，能够允许分子量小于白蛋白的物质通过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许100-200D以下的物质通过。除水分子外，有些无机离子和有机离子等外源化学物，亦可滤过。
⑶、膜动转运。
胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可通过吞噬作用被细胞清除。
胞吐：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放。
膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义
胃肠道 呼吸道 皮肤各自的吸收部位及其决定因素答：胃肠道
吸收部位：外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。决定因素：经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。一些外源性化学物的结构或者性质与机体的营养素相似时，可以借助这些相同的特殊转运系统而吸收。
呼吸道吸收部位：空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡吸收为主。决定因素：（1）气态物质的吸收：易溶于水的气体在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯 气等；水溶性差的气体则可深入到肺泡，如光气、NO2。气态物质到达肺泡后，主要通过简单扩散透过呼吸膜而进入血液，这一过程受血气分配系数的影响。
（2） 气溶胶物质的吸收
影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。皮肤吸收部位：皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤大量地吸收，产生全身毒性。决定因素：经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。影响皮肤吸收的化学物本身因素：与化学物的脂溶性有关。与分子量成反比。皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性。气温、湿度的影响。人体不同部位的皮肤（角质层厚度）毒物的通透性不同。不同物种动物的皮肤通透性不同。
氧化反应的主要酶系是什么答：催化氧化反应的酶系主要有: ①细胞色素P-450酶系； ②微粒体含FAD单加氧酶:③醇脱氢酶和醛脱氢酶；④胺氧化酶.其中①和②主要发生于微粒体中，是微粒体酶催化的反应；③和④主要发生在线粒体和胞浆中，是非微粒体酶催化的氧化反应
简单扩散发生的条件
答：①膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和CO2由血液进入肺泡细胞。②外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。③外源化学是非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。
2、终毒物可以分为哪四类答：1亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。
毒作用的类型是什么 速发与迟发作用、局部与全身作用、可逆与不可逆作用、超敏反应、高敏感性与高耐受性、特异质反应
1、影响毒性的因素
答：毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响:1化学物因素：a、取代基的影响b异构体和立体构型 c同系物的碳原子数和结构的影响 d分子饱和度 e与营养物和内源性物质的相似性 2、理化性质：溶解度、分散度、挥发性、比重、电离度和荷电性3毒物与机体所处的环境条件：a气象条件b季节或昼夜节律 4机体因素：a物种间遗传学差异b个体遗传学差异c机体的其它因素。5化学物的联合作用：两种以上化学物同时或先后作用于机体时产 生的交互毒性作用。有五种类型：相加作用；独立作用；协同作用；加强作用；拮抗作用
1、急性毒性实验的目的？①确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平，以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。②为进一步的蓄积毒性试验、亚慢性与慢性毒性试验及特殊毒性试验提供剂量和判断指标的依据。
③阐明一种化合物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出量-效关系，以便其毒性包括临床症状、生理生化和病理变化、毒性性质和可能的靶器官等有初步了解。为毒理学机制研究的初步探索。
④确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物的代谢动力学过程。⑤研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。
最常用染毒途径答：①经口接触②经呼吸道接触③经皮肤接触
1、外源化合物的致突变的类型答：①基因突变②染色体畸变③染色体数目改变
常用的致突变试验有哪些答：1、鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）
检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株(his-)回复突变成野生型(his+)的能力
微核试验
2常用啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞(PCE)做微核试验
PCE是红细胞成熟的一个阶段，此时红细胞的主核已排出，微核容易辩认，PCE胞质含RNA染色与成熟红细胞易于区别，故为骨髓微核试验的首选细胞群
3单细胞凝胶电泳在电泳槽中，DNA断片在电场的作用下，由细胞核中移出，并向阳极泳动，经荧光染色后见到细胞核和移出的DNA断片，形成有如彗星一样的彗星头和彗星尾，故又称彗星试验4染色体畸变分析观察染色体形态结构和数目改变，又称细胞遗传学试验。
将观察细胞停留在细胞分裂中期相，用显微镜检查染色体畸变和染色体分离异常。5姐妹染色单体交换：它显然与DNA损伤和修复过程有关。作为一种简便和敏感的遗传学指标，它在诱变和肿瘤研究等领域中的应用十分广泛6果蝇伴性隐性致死试验：能检出点突变、小缺失、重排等。7显性致死试验它是评价化学毒物对雄性动物的生殖细胞遗传毒性较好的方法之一。：8荧光原位杂交技术：通过分析标记探针在被检对象中的显示状况而达到对特殊目标顺序进行检测、定位的目的。什么是对照，对照设立的意义，致突变实验中阴性和阳性对照如何设立答：阴性、阳性对照的设立：
阴性对照：即未处理对照或溶剂对照阳性对照：用某种已知能产生阳性反应的物质作对照
什么是修复障碍，及可能引起的毒作用是什么？
答：修复的局限性：某些损伤的修复可能被遗漏；损伤程度超过机体修复能力时，修复失效；修复所必需的酶或辅因子被消耗时，修复能力耗竭；某些毒性损害不能被有效地修复。如毒物与蛋白质的共价结合。修复障碍引起的毒性 1．炎症，其标志是微循环改变，炎性细胞聚集。2. 坏死，主要表现在细胞凋亡3. 纤维化，TGF-β在细胞外聚集引起纤维化，如肺纤维化4. 致癌作用，基因突变和染色体变异
3、对于致癌物检测方法有三大类答：1、短期试验2、动物致癌试验3、人类流行病学调查
3、简述发育毒性作用的特点答：发育各阶段发育毒性作用的特点①着床前期 ：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。②器官形成期：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。③胎儿期：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。④围生期和出生后的发育期 ：此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。
简述母体毒性与发育毒性的关系
答：1、具有胚胎毒性，但无母体毒性2、既有胚胎毒性，也有母体毒性
3、具有母体毒性，但不具有胚胎毒性4、既无母体毒性，也无胚胎毒性
（一定剂量范围内）
4、毒理学安全性评价程序的选用原则答：1根据化学物的种类和用途来选择相应的程序
2采用分阶段进行的原则，优先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。3在最短的时间内，用最经济的办法，取得最可靠的结果。
文章来源：四季在线教育网。

⑸ 三项遗传毒性试验是指代哪三项

通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险，包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。通过ICH程序，企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。这些试验是用于确定化合物的遗传毒性，包括：
■一项细菌基因突变试验
■一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk+/-试验
■一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。
如果ICH推荐的标准三项试验组合中任何一项结果为阳性，建议完成ICH试验组合中的第四项试验。若结果模棱两可时需重复试验以确定结果的可重现性。如果一项或多项试验结果为阳性，申办人应考虑以下选择中一项或更多项。

A.证据权衡法（Weight-of-evidenceapproach）
在某些情况下，在对所有现有资料进行评估后，证据权衡提示无遗传毒性危害。例如，在体外细胞遗传学试验的一种暴露方案下出现了阳性反应，这个阳性结果仅在高剂量时出现，而发生率升高的程度在所用溶剂和细胞系的历史对照数据范围内或刚刚超出该范围。证据权衡后可能提示，虽然染色体异常频率的轻微升高有统计学意义，但无生物学相关性。有帮助的考虑因素包括（1）在出现阳性结果的剂量时细胞毒性的水平，（2）相同试验或补充试验的确证性数据。例如，在无代谢活化下短期暴露时出现阳性结果，但在相当细胞毒性水平的长期暴露中未得到确证，这时阳性结果可能不具有生物学意义。相似地，在体外染色体异常试验得到阳性结果，而在相当暴露方案下小鼠淋巴瘤试验未得到确证，也可对该阳性结果的意义产生疑问。如果证据权衡法提示无遗传毒性危害，可进行重复给药的临床试验，该阳性结果应写入研究者手册和知情同意书。
B.作用机制
有些情况下作用机制的相关信息可以满意地解释阳性结果出现的原因。例如，资料显示，过高的克分子渗透压浓度或较低的pH可导致体外诱裂作用。在这种非生理性暴露条件下出现的阳性反应与人体风险无相关性。此外，一些遗传毒性反应被认为产生风险存在阈值。有些药物通过非直接机制产生影响，例如干扰核苷及其前体的代谢、损伤纺锤体蛋白、抑制DNA合成或抑制拓扑异构酶，这些药物的遗传毒性可能具有阈值。在这种情况下，我们建议提供阈值存在的证据，而该阈值在拟进行的临床暴露过程中可能达不到，或者存在的机制证据在体内预期是无效的。如果阳性反应能被MOA合理解释时，可能会允许在正常志愿者或病人上进行临床试验而不需要附加试验。

C.附加的支持性试验
有些情况下，体外试验的结果显示出了可重复性的阳性的剂量反应关系。骨髓细胞遗传学试验的结果经常为阴性，即使是体外遗传毒性试验结果为阳性的药物。这种差异可能来源于培养细胞和整体动物间的多种差异：体外和体内不同的代谢途径，整体动物的代谢灭活作用，母体化合物或活性代谢产物不能到达靶细胞，或者很简单，体内血浆药物浓度不能达到在体外试验中产生阳性反应的药物浓度。
对于确证体外试验的阳性结果，附加的体内试验可能很有用。例如，小鼠重复给药毒性试验中进行外周血涂片，可以用来评估诱导微核的作用，大鼠或猴重复给药毒性试验进行外周血淋巴细胞培养，可用于评估细胞分裂中期的染色体损伤。在潜在的靶组织中应评估DNA损伤（如通过彗星或碱基洗脱试验来评估DNA加合物或DNA链断裂），或用转基因大鼠或小鼠来评估在可能的靶组织中的诱变性。
当体外遗传毒性试验结果为阳性时，叙利亚仓鼠胚胎细胞（Syrianhamsterembryo，SHE）转化试验可用作附加试验。文献资料显示，通常化学物质的SHE试验与啮齿类动物致癌性试验结果具有良好的相关性(Isfortetal.1996)。国际生命科学会（，ILSI)对人用药物进行确证性研究，虽然是较小范围进行，但结果提示SHE试验对人体致癌性风险的预测能力较差(Mautheetal.2001)。对于人用药物，ILSI研究发现SHE对于检测人类致癌性具有高敏感性（83%）；但是，对于假定的人体非致癌剂（putativehumannoncarcinogens）预测的特异性较低（15%），这导致总体一致性仅为37%。虽然，转化试验检测的终点与所担忧的健康影响（癌症）更为接近，可能在进行证据权衡判断时有用，他们也有其固有的局限性。在两年啮齿类致癌性试验中表现出阳性结果的很多药物，是通过扩大的药理学作用、免疫抑制或激素失衡出现的。体外试验如何能反映出这些机制尚不明确。
在最近几年中，已经有一些转基因小鼠可以在短期致癌性试验中应用。研究显示p53单一缺陷小鼠在致突变性致癌剂的鉴定方面有用(MacDonaldetal.2004)。当p53致癌性试验结果阴性时，可认为一种遗传毒性药物不会通过p53介导的机制对人类产生致癌性危害。
一个药物的一项ICH指定的试验结果为阳性时，支持性试验有助于证据权衡，以判断是否可为参加临床试验的受试者带来产生遗传损伤的风险。确定是否需进行潜在致瘤性的早期评价，可能是必要的，这将基于在具体情况具体分析基础上。影响这个决定的因素包括目标人群、适应症、暴露时间、同系的其他药物或相同用途的其他药物的安全特性。

⑹ 哪些外源化学物只需进行急性经口毒性实验、遗传毒性实验、90天经口毒性实验和致畸实验

在染毒期间出现流涎；体毛蓬松、体消瘦、精神萎靡及体重增长缓慢等,上呈明显的剂量－反应关系.并存在明显的性别之差,雄性大鼠反应明显重于雌性大鼠,但停后即逐渐消失.在整个试验期间未引起动物死亡.3个剂量组对WBC、RBC、PLT、HGB等12项血液学指标的AST、ALT、ALP、BUN、肌酐等10项生化学指标均无明显影响,母鼠的测定值均属正常值范围；对部分脏器（肝、肾、肾上腺、脾、胸腺、睾丸、前列腺、脑等）、眼球外观及尿液色泽呈蓝灰色（与消瘾剂稀释后颜色相似）,色泽深浅呈剂量－反应关系.并在停后逐渐消退,这可能与液吸收有关.给一个半月（给期间）、停次日、给3个月和恢复期结束（停一个月）剖检,各剂量组对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑等脏器组织经大体和病理组织学检查,均未出现肉眼和镜下可见的病理形态学改变.试验结果显示,SD大鼠连续经口给予相当于人临床拟用剂量80倍的消瘾剂,仅显示轻微的可逆性反应,未见明显的中毒表现.

⑺ 化学毒物的一般毒性试验包括哪些内容

化学毒物的毒性作用知识点——一般毒性作用
外源化学物质在一定的剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对试验动物产生综合毒效应的能力称为化学毒物的一般毒性,或一般毒性作用.根据接触化学毒物的时间长短所产生的毒性效应,可划分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性.
1．急性毒性是指机体一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应,包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应.其试验目的是求出化学物对试验动物的致死剂量（一般以LD50表示）以及其他毒性参数,了解急性毒性作用强度.急性试验动物最好选用两种种属的动物包括啮齿类和非啮齿类进行,实际工作中多选用大、小鼠,雌雄各半,通常选择初成年动物,LD50的测定一般要求计算试验动物接触受试物后14天内的总死亡数.
2．亚慢性毒性和慢性毒性
（1）亚慢性毒性是指人或试验动物连续接触较长时间、较大剂量的化学毒物所出现的中毒效应.其试验目的是获取亚慢性毒性的参数如最大无作用剂量和最大耐受剂量,估测阈剂量,为慢性毒性试验和致癌试验的设计提供依据.
（2）慢性毒性：是指人或试验动物长期反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应.其试验目的是确定长期接触化学毒物造成机体损害的最小有作用剂量或阈剂量和对机体无害的最大未观察到有害作用剂量,阐明化学毒物慢性毒作用性质、靶器官和中毒机制,为制定化学物质的人类接触安全限量标准如最高容许浓度和每日容许摄入量以及进行危险性评估提供毒理学依据.
（3）亚慢性毒性和慢性毒性试验最好选用两种种属的动物包括啮齿类和非啮齿类进行,雌雄各半,动物年龄一般为初断乳的动物.
（4）观察指标：包括一般性指标（动物体重；食物利用率即动物每摄入100g饲料所增长的体重克数；中毒症状；脏器系数；血液指标；生化指标）、病理学检查和特异指标（反应受试物的中毒特征）.

⑻ 毒理学试验方法有哪些

现代毒理学的研究方法，由于其本身包括众多的分支学科，分别在相应的学科领域里建立了自己的研究方法，现归纳为两大类。(一)实验研究(微观研究)动物实验的方法仍是现代毒理学实验的重要方法之一，传统的毒理学通过整体动物实验已为人类提供了大量的以剂量-效应(反应)为主的数据库，结合人群接触水平对许多化学物质进行了安全性(危险度)评价。
由于外源物的数量巨大，整体动物实验需要消耗大量的时间和经费，也不能满足数以万计的外源化学物质的毒性评价要求，另一方面为了保护动物，尽量减少动物的使用，所以由过去以整体动物试验占主导地位的观念，转向以体外试验为主导地位的趋势。但也需指出，体外试验的发展并不排斥整体实验的重要性，两者相互补充，互为验证才能为科学研究提供可靠数据，随着生命科学的发展，分子生物学的理论及技术被引入现代毒理学，近年来在分子水平上建立了许多新方法。

1．体内试验
哺乳动物体内试验，也称整体动物实验，一般包括：急性毒性试验、亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验及慢性毒性试验。还有特殊毒性实验，如哺乳动物致突变试验、致畸试验、致癌试验。以上试验在毒理学中统称“三性”和“三致”试验。

常用的试验动物：大鼠、小鼠、豚鼠、地鼠、家兔、狗、猴等。检测环境污染物的毒性试验，常选用鱼、蚤类或其他水生生物。还可用鸟类、昆虫进行试验。
近年来为了从分子水平探讨致突、致癌机制，转基因动物已开始在毒理学试验中应用。
转基因动物是一种集整体水平、细胞水平和分子水平于一体的实验动物，更能体现生命整体研究的效果，它是把经典的与现代的毒理学研究方法相结合，无疑会推动现代毒理学实验研究的发展。
2．体外试验
利用游离器官、培养的细胞、细胞器以及利用微生物等进行毒性研究的方法为体外试验，此方法多用于观察外源物对生物体特殊毒性的初步筛检及作用机制和代谢转化过程的深入研究。

体内与体外试验各有优点和局限性，应根据试验目的和要求，选择一组试验，才能互相弥补优缺点。(二)人群调查(宏观研究)人群调查也称为人群毒理学，是在人群中研究外源物对人体产生毒作用的规律，为人群检测和制订预防措施提供比动物试验更直接更可靠的毒理学资料，主要包括以下3个方面：
1．中毒临床观察
常见于偶然发生的事故，如误服、自杀、毒性灾害等，通过急性中毒事故的处理和治疗，可直接观察到中毒的症状并分析可能的毒效应的靶器官。

2．志愿者试验
在不损害人体健康的原则下，有时可设计一些不损害人体健康的受控试验，仅限于低剂量、短时期的接触毒性作用可逆的化学品，目前国际上提倡健康志愿者的毒性试验，减少由动物试验结果外推于入的不确定性，特别是一些神经毒物出现的毒性效应，如头晕、目眩、复视等需要表达的中毒症状，只有人才能真实地反映出来，所以国外健康志愿者的毒理学研究资料倍受重视。

3．流行病学调查
将动物试验的结果，进一步在人群调查中验证，可以从人群的直接观察中，取得动物试验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象是一个大的群体，为人群检测和防治措施提供比动物试验更直接、更可靠的科学资料，但是也存在许多难点：①人群中观察外源物的毒性效应大多数为慢性毒性效应，特别是人类致癌物质其致癌效应所需时间过长；②接触人群中所用的观察指标是非特异性的，与对照人群比较需要足够例数：③外环境因素混杂，外源物的种类繁多而且多种化学物质可出现联合作用，难以确定某种特定的化学物质毒性效应和其因果关系。
近年来由于分子生物学的发展和渗透，在传统流行病学调查方法中引进了细胞、分子水平的人群检测方法，如生物标志物作为癌症早期判断的信息，把分子生物学与流行病学结合为一体发展为分子流行病学。这门新兴学科利用分子生物学、分子遗传学、生物化学、免疫学等手段研究，评价不同人群或个体致癌危险度及其机制，从而使现代毒理学由实验动物研究发展到人群和个体易感性研究的新阶段。
它可以解答人体从接触化学物质到发生疾病的过程中所发生的一系列连续性的变化，从中提取更多的癌前病变的信息，为癌症的早期判断、早期防治提供科学依据。可以预测，分子流行病学在21世纪将会得到更大的发展。
综上所述，正确的方法是将宏观研究与微观研究有机地结合起来，宏观研究为微观研究提供线索，微观研究为宏观研究提供依据，两者结合起来才能对外源化学物质作出准确的危险度评价。

⑼ 毒理学中如何评价外源化学物的毒性

当然要做动物实验了，要彻底清除，需要做很多种毒理试验的?有专门的机构负责这些试验项目？

试验项目：
1、急性经口毒性试验
2、急性经皮毒性试验
3、急性吸入毒性试验
4、皮肤刺激性试验
5、眼刺激性试验
6、皮肤致敏性试验
7、鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）
8、哺乳动物骨髓细胞微核试验
9、哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验
10、哺乳动物显性致死试验
11、哺乳动物生殖细胞染色体畸变试验
12、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验
13、体外哺乳动物细胞基因突变试验
14、微生物农药致病性试验
15、亚急性经皮毒性试验
16、亚急性吸入毒性试验
17、亚慢性经口毒性试验
18、致畸试验
19、两代繁殖试验
20、迟发性神经毒性试验
21、慢性毒性试验
22、致癌试验
23、慢性毒性与致癌合并试验
24、毒物代谢动力学试验
25、人群接触毒性