多肽化学修饰包含哪些

❶ 什么是多肽

通常由10~100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽。

肽是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，是蛋白质水解的中间产物。

由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。

多肽对辐射、放射性药物或抗癌药物引起的白细胞减少症的症状有很强的保护作用。它能与进入人体的有毒化合物、重金属离子或致癌物结合，促进体外排泄，也可促进细胞分裂和精细调节。可以保证蛋白质合成的数量、质量和速度处于正常状态，提高蛋白质的合理利用率。

❷ 多发修饰程序包括哪些

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多肽修饰的概念和修饰方法
多肽修饰的概念和修饰方法
1 年前
杭州专肽生物
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背景及概述
多肽具有一个显着的结构性优势，即可以在不影响原有功能性多肽片段的基础上，通过固相合成或生物合成，在多肽的一端或两端引入新的功能性多肽序列，获得多功能性融合肽。 这种具有受体/配体结合能力的pH 敏感脂质体进入细胞的机制，往往不同于普通脂质体的融合方式。如类似RGD/αV β3或者Transferrin /TfR的结合方式，会诱导肿瘤组织细胞主动内吞脂质体继而释放药物/核酸，此类多肽修饰的pH 敏感脂质体药物/核酸释放过程。常见的多肽修饰物按照修饰位点可分为四大类：C 末端修饰(酰胺化、硫酸酯化等)、N 末端修饰(乙酰化、脂肪酸化等)、中间残基修饰(与Se r-、Ty r-、A sn-、Thr-结合的糖基化修饰；与Ser-、Ty r-、Thr-结合的磷酸化修饰等)以及环化修饰。目前对多肽修饰的研究已经成为热点。
修饰方法
1.化学法
是目前多肽修饰中研究最为成熟、应用最为广泛的修饰方法，它主要包括液相法和固相法。
1）液相法
液相法是一种经典的方法，在纯度监测和规模化生产等方面具有独特优势。在肽的环化修饰中，为避免发生分子间反应生成线性或环状的二聚体和多聚体，反应需要在高度稀释的溶液中进行(10-3 ～10-4 mol/ L)。但在此高度稀释的条件下，常存在反应时间延长、副反应较多等局限性，给后处理增加不便。针对这种情况，使用一种空间位阻大的树突状硅烷取代碳二亚胺作为缩合剂，代替常规试剂二环己基碳二亚胺(DCC)进行溶液方式的内酰胺环肽合成，得到纯度很高的目标化合物。
2）固相法
固相法因为易于分离纯化而广泛应用在肽修饰中，采用此法合成的肽修饰物其产率和分离纯度也明显高于采用液相法。在固相肽合成中，C 末端氨基酸残基与载体相连后再组装剩余氨基酸，对合成C 末端修饰肽存在着先天障碍。选用相对普通的2-氯三苯甲基氯树脂为载体，固相合成全保护肽亮丙瑞林(Py r-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-eu-A rg-Pro-NHEt)，25 ℃下乙胺化反应5 min 后直接切割侧链，实现了肽片段乙胺化和侧链切割步骤的连续耦合进行，避免了中间产物的分离纯化，成功为其他C-末端多肽修饰提供借鉴。
3）酶法
酶在修饰位点的立体选择性和温和快速高效的合成反应条件等方面具有极大的优势。在糖肽合成中，糖基氨基酸经酶促缩合反应接入寡肽，然后用糖基转移酶完成进一步的寡糖修饰，这种酶促反应可以在水溶液中进行，并且只需要最小限度的保护。但是酶存在着来源单一，不易获取等局限性。此外底物中肽链氨基酸顺序有可能会影响其修饰效率，以酶法将半乳糖胺连接到肽段上合成糖肽时，发现反应的产率取决于底物的结构和糖基化两个因素，普遍较低。随着DNA 技术的发展和研究的不断深入，酶将在肽修饰中发挥越来越重要的作用。
4）化学酶法耦合
采用化学和酶法相结合的化学酶法来进行肽修饰研究，可减少化学试剂的过量使用带来的污染，同时也保证了温和条件下酶催化的产率。固相合成N 端共轭糖基内吗啡肽-1 衍生物，再在糖基转移酶的催化下将N-乙酰基胺基葡糖化合物连接到化学法合成的糖肽上，形成目标产物N端三糖肽内吗啡肽-1 类似物，此合成过程只需最小限度的保护。以修饰的硅胶为固相载体，此载体上用化学法快速合成肽键并酶法合成糖苷键，成功合成Sialyl lew is x 抗原。

❸ 什么叫多肽化学

羧基与氨基脱水缩合后得到的原子团称为肽（键），顾名思义多肽化学就是指含有限数量肽键的化合物的化学（组成、结构、理化性质），相当于蛋白质碎片化学。

❹ 定制多肽的PEG修饰有哪个方面

        生物学角度来说；作为药物先导化合物的多肽分子在体内的应用受到一定程度的限制，主要体现在生物体肾小球的过滤作用、体内蛋白酶的水解破坏作用以及因多肽分子引起的体内抗原反应。将多肽用PEG修饰后（Pegylation），上述三方面的限制均大幅减小，从而提高了多肽在生物体内的应用。

        物理化学性质角度；因为PEG的亲水性，可以改善多肽整体的亲疏水性质，小分子PEG可以做为Link,把修饰基团和多肽结合起来，有时候要比6-氨基己酸更有优势。常见的是Biotin-PEG4-Peptide。

        PEG4的结构如下：

        接下来，我将详细介绍下多肽的PEG修饰。

        小分子PEG修饰。分子量区间在PEG2-PEG24之间。如

        AEA           5-amino-3-oxapentanoic acid

        AEEA         8-Amino-3,6-Dioxaoctanoic Acid  9 atoms （mini-PEG）

        TTDS         1,13-diamino-4,7,10-trioxatridecan-succinamic acid

        Ebes           8 - amino - 3,6 - dioxa - octyl)succinamic acid （PEG2-Suc-OH） 

        AEEEA       11-Amino-3,6,9-Trioxaundecanoic Acid  11 atoms（mini-PEG3）

        dPEG(4)      15-amino-4,7,10,13-tetraoxa-pentadecanoic acid

        dPEG(8)       alpha-amino-omega-carboxy octa(ethylene glycol)

        dPEG(12)      alpha-amino-omega-carboxy dodeca(ethylene glycol)

        这类小分子PEG就相当于特殊的氨基酸，修饰步骤和合成氨基酸的步骤一样。

        例如我们在多肽中插入AEEA，

        那么所使用的原料一般为Fmoc-AEEA-OH，（CAS:166108-71-0)

        大分子PEG的修饰，分子量区间在PEG500-PEG40K之间。例如PEG2000和PEG5000的修饰。具体以PEG2000为例。

        常见的PEG2000的修饰位点为

        1：多肽的N端，如PEG2000-DTGLIWAPQNT-OH。

        2：氨基酸Lys的侧链H2N-DTGLIW-K（PEG2000）-APQNT-OH

        3：Cys的侧链，如H2N-Cys(Mal-PEG2000)-DTGLIWAPQNT-OH,通过巯基和Mal结合来把PEG2000修饰在多肽上。

        特殊的PEG2000修饰位点

        1：在多肽中间，如H2N-DTGLIW-PEG2000-APQNT-OH，因为通过固相合成，PEG2000很难连接到H2N-APQNT-Resin上，我们之前做过大量固相合成实验，反应速率慢，收率低，使用PEG2000原料也比较多，所以通常我们采用液相分段合成，这样可以节约很多的PEG2000原料。是个产品在市场上更有优势。

        2: 在多肽C端，如H2N-DTGLIWAPQNT-PEG2000，这个比在中间的要简单很多。

        PEG2000其实是一个混合物，因为其n值在一个范围内，例如n=40、41、42…45…46、47等。我们可以通过下面Tof图谱看出PEG2000的峰型，是一簇比较集中的峰。

❺ 多肽类药简介

目录

• 1 拼音
• 2 概述
• 3 作用特点
• 4 作用机制
• 5 药理性能
• 6 未来发展
• 7 相关出处
• 8 相关药品

1 拼音

ō tài lèi yào

2 概述

多肽类抗生素从多粘杆菌或产气孢子杆菌的培养液中提取制得。随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽具有稳定性差，本文从稳定性、缓释系统、非注射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概况进行介绍。多肽类抗生素具有多肽结构特征，其包括多粘菌素类（多粘菌素B、多粘菌素E）、杆菌肽类（杆菌肽、短杆菌肽）和万古霉素。

3 作用特点

多肽类抗生素中，不同的抗生素所具有的抗菌作用不同，可分别对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、真菌、病毒、螺旋体、原虫的感染，对败血症、呼吸道感染、泌尿道感染、牛乳腺炎等疾病有较好的治疗作用。小剂量时抑菌，大剂量时杀菌。

4 作用机制

此类抗生素首先影响敏感细菌的外膜。药物的环形多肽部分的氨基与细菌外膜脂多糖的 2价阳离子结合点产生静电相互作用,使外膜的完整性破坏,药物的脂肪酸部分得以穿透外膜，进而使胞浆膜的渗透性增加，导致胞浆内的磷酸、核苷等小分子外逸，引起细胞功能障碍直致死亡。由于革兰氏阳性菌外面有一层厚的细胞壁，阻止药物进入细菌体内，故此类抗生素对其无作用。

多肽类抗生素的作用机理也各不相同，多粘菌素类可改变细菌胞浆膜的功能，而杆菌肽则作用于细胞壁和细胞质。多肽类抗生素的最大优点是细菌不易产生耐药性，但缺点为毒性较大，除对细菌细胞膜损伤外，对动物细胞膜也起作用，主要对肾、神经系统有一定毒性。

5 药理性能

多肽药物制剂的稳定性、控制释放、非注射途径给药，随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽具有稳定性差的特点。

多肽的稳定性研究，引起多肽不稳定的原因：

（1）脱酰胺反应 ：在脱酰反应中，Asn/Gln 残基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反应的进行。在AsnGly结构中的酰胺基团更易水解，位于分子表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。

（2）氧化：多肽溶液易氧化的主要原因有两种，一是溶液中有过氧化物的污染，二是多肽的自发氧化。在所有的氨基酸残基中，Met、Cys和His、Trp、Tyr等最易氧化。氧分压、温度和缓冲溶液对氧化也都有影响。

（3）水解：多肽中的肽键易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂，尤其是AspPro和AspGly 肽键。

（4）形成错误的二硫键：二硫键之间或二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二硫键，导致三级结构改变和活性丧失。

（5）消旋： 除Gly外，所有氨基酸残基的α碳原子都是手性的，易在堿催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。

（6）β消除：β消除是指氨基酸残基中β碳原子上基团的消除。Cys、Ser、Thr、Phe、Tyr 等残基都可通过β消除降解。在堿性PH下易发生β消除，温度和金属离子对其也有影响。

（7）变性、吸附、聚集或沉淀：变性一般都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态，多肽往往更易发生化学反应，活性难以恢复。在多肽变性过程中，首先形成中间体。通常中间体的溶解度低，易于聚集，形成聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。

蛋白质的表面吸附是其贮存、使用过程中遇到的另一个令人头痛的问题，如riL2在进行曲灌注时会吸附在管道表面，造成活性损失。

提高多肽稳定性的途径：

（1）定点突变 ：通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基，可提高多肽的稳定性。

（2）化学修饰：多肽的化学修饰方法很多，研究最多的是PEG修饰。PEG是一种水溶性高分子化合物，在体内可降解，无毒。PEG与多肽结合后能提高热稳定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延长体内半衰期。选择合适的修饰方法和控制修饰程度可体质或提高原生物活性。

（3）添加剂 ：通过加入添加剂，如糖类、多元醇、明胶、氨基酸和某些盐类，可以提高多肽的稳定性。糖和多元醇在低浓度下迫使更多的水分子围绕在蛋白质周围，因而提高了多肽的稳定性。在冻干过程中，上述物质还可以取代水而与多肽形成氢键来稳定多肽的天然构象，而且还可以提高冻干制品的玻璃化温度。此外表面活性剂如SDS、Tween、Pluronic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。

（4）冻干：多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β消除、水解等都需要水参与，水还可以作为其它反应剂的流动相。另外，水含量降低可使多肽的变性温度升高。因此，冻干可提高多肽的稳定性。

6 未来发展

近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多肽药物的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚无突破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关系将有助于实现多肽口服给药的梦想。

7 相关出处

新编药物学

8 相关药品